Standardisierte Datenerfassung für Neuromelanin-sensitive Magnetresonanztomographie der Substantia nigra

Summary

Dieses Protokoll zeigt, wie Neuromelanin-empfindliche Magnetresonanztomographen der Substantia nigra gewonnen werden können.

Abstract

Das dopaminerge System spielt eine entscheidende Rolle bei gesunder Kognition (z. B. Belohnungslernen und Unsicherheit) und neuropsychiatrischen Störungen (z. B. Parkinson-Krankheit und Schizophrenie). Neuromelanin ist ein Nebenprodukt der Dopaminsynthese, das sich in dopaminergen Neuronen der Substantia nigra anreichert. Die Neuromelanin-sensitive Magnetresonanztomographie (NM-MRT) ist eine nichtinvasive Methode zur Messung von Neuromelanin in diesen dopaminergen Neuronen, die ein direktes Maß für den dopaminergen Zellverlust in der Substantia nigra und ein Proxy-Maß für die Dopaminfunktion liefert. Obwohl sich die NM-MRT als nützlich für die Untersuchung verschiedener neuropsychiatrischer Störungen erwiesen hat, wird sie durch ein begrenztes Sichtfeld in die untergeordnete Richtung herausgefordert, was zum potenziellen Verlust von Daten durch den versehentlichen Ausschluss eines Teils der Substantia nigra führt. Darüber hinaus fehlt dem Feld ein standardisiertes Protokoll für die Erfassung von NM-MRT-Daten, ein entscheidender Schritt zur Erleichterung groß angelegter Multisite-Studien und der Übersetzung in die Klinik. Dieses Protokoll beschreibt ein schrittweises NM-MRT-Volumenplatzierungsverfahren und Online-Qualitätskontrollen, um die Erfassung qualitativ hochwertiger Daten über die gesamte Substantia nigra sicherzustellen.

Introduction

Neuromelanin (NM) ist ein dunkles Pigment, das in dopaminergen Neuronen der Substantia nigra (SN) und noradrenergen Neuronen des Locus coeruleus (LC)^1,2 vorkommt. NM wird durch die eisenabhängige Oxidation von zytosolischem Dopamin und Noradrenalin synthetisiert und in autophagischen Vakuolen im soma³ gespeichert. Es tritt erstmals beim Menschen im Alter von 2-3 Jahren auf und reichert sich mit dem Alter^von 1,4,5 Jahren an.

Innerhalb der NM-haltigen Vakuolen von SN- und LC-Neuronen bildet NM Komplexe mit Eisen. Diese NM-Eisen-Komplexe sind paramagnetisch und ermöglichen eine nichtinvasive Visualisierung der NM mittels Magnetresonanztomographie (MRT)^6,7. MRT-Scans, die NM visualisieren können, werden als NM-sensitive MRT (NM-MRT) bezeichnet und verwenden entweder direkte oder indirekte Magnetisierungstransfereffekte, um einen Kontrast zwischen Regionen mit hoher NM-Konzentration (z. B. SN) und der umgebenden weißen Substanz zu erzeugen ^8,9.

Der Magnetisierungstransferkontrast ist das Ergebnis der Wechselwirkung zwischen makromolekular gebundenen Wasserprotonen (die durch die Magnetisierungstransferpulse gesättigt sind) und den umgebenden freien Wasserprotonen. In der NM-MRT wird angenommen, dass die paramagnetische Natur von NM-Eisen-Komplexen das_T1 der umgebenden freien Wasserprotonen verkürzt, was zu reduzierten Magnetisierungs-Transfer-Effekten führt, so dass Regionen mit höherer NM-Konzentration auf NM-MRT-Scans hyperintensiv erscheinen¹⁰. Umgekehrt hat die weiße Substanz, die das SN umgibt, einen hohen makromolekularen Gehalt, was zu großen Magnetisierungs-Transfer-Effekten führt, so dass diese Regionen auf NM-MRT-Scans hypointensiv erscheinen und somit einen hohen Kontrast zwischen dem SN und der umgebenden weißen Substanz bieten.

In der SN kann die nm-MRT einen Marker für den dopaminergen Zellverlust¹¹ und die Dopaminsystemfunktion¹² liefern. Diese beiden Prozesse sind für mehrere neuropsychiatrische Erkrankungen relevant und werden durch eine Vielzahl klinischer und präklinischer Arbeiten unterstützt. Zum Beispiel wurden Anomalien in der Dopaminfunktion bei Schizophrenie häufig beobachtet; In-vivo-Studien mit Positronen-Emissions-Tomographie (PET) haben eine erhöhte striatale Dopaminfreisetzung 13,14,15,16 und eine erhöhte Dopaminsynthesekapazität gezeigt 17,18,19,20,21,22 . Darüber hinaus haben Post-mortem-Studien gezeigt, dass Patienten mit Schizophrenie erhöhte Spiegel von Tyrosinhydroxylase – dem geschwindigkeitsbegrenzenden Enzym, das an der Dopaminsynthese beteiligt ist – in den Basalganglien²³ und SN^24,25 haben.

Mehrere Studien haben Muster des dopaminergen Zellverlusts untersucht, insbesondere bei der Parkinson-Krankheit. Post-mortem-Studien haben gezeigt, dass die pigmentierten dopaminergen Neuronen des SN der primäre Ort der Neurodegeneration bei der Parkinson-Krankheit sind^26,27, und dass, während der SN-Zellverlust bei der Parkinson-Krankheit nicht mit dem Zellverlust bei normalem Altern korreliert ist 28^, sondern mit der Dauer der Krankheit^{korreliert ist 29} . Im Gegensatz zu den meisten Methoden zur Untersuchung des dopaminergen Systems machen die Nichtinvasivität, die Kosteneffizienz und das Fehlen ionisierender Strahlung die NM-MRT zu einem vielseitigen Biomarker³⁰.

Das in dieser Arbeit beschriebene NM-MRT-Protokoll wurde entwickelt, um sowohl die Reproduzierbarkeit der NM-MRT innerhalb als auch zwischen den Probanden zu erhöhen. Dieses Protokoll gewährleistet eine vollständige Abdeckung des SN trotz der begrenzten Abdeckung von NM-MRT-Scans in die untergeordnete Richtung. Das Protokoll verwendet sagittale, koronale und axiale dreidimensionale (3D) T1-gewichtete (T1w) Bilder, und die Schritte sollten befolgt werden, um eine korrekte Platzierung des Slice-Stacks zu erreichen. Das in diesem Artikel beschriebene Protokoll wurde in mehreren Studien^31,32 verwendet und ausgiebig getestet. Wengler et al. führten eine Studie zur Zuverlässigkeit dieses Protokolls durch, bei der NM-MRT-Bilder bei jedem Teilnehmer zweimal über mehrere Tage hinweg aufgenommen wurden³². Intra-Klassen-Korrelationskoeffizienten zeigten eine ausgezeichnete Test-Retest-Zuverlässigkeit dieser Methode für ROI-basierte und voxelweise Analysen sowie einen hohen Kontrast in den Bildern.

Protocol

HINWEIS: Die zur Entwicklung dieses Protokolls durchgeführte Forschung wurde in Übereinstimmung mit den Richtlinien des New York State Psychiatric Institute Institutional Review Board (IRB # 7655) durchgeführt. Eine Person wurde für die Aufnahme des Protokollvideos gescannt und eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Weitere Informationen zum in diesem Protokoll verwendeten MRT-Scanner finden Sie in der Materialtabelle . 1. MRT-Erfassungsparameter …

Representative Results

Abbildung 4 zeigt die repräsentativen Ergebnisse einer 28-jährigen Teilnehmerin ohne psychiatrische oder neurologische Störungen. Das NM-MRT-Protokoll gewährleistet eine vollständige Abdeckung des SN, die durch Befolgen von Schritt 2 des in Abbildung 1 dargestellten Protokolls erreicht wird, und zufriedenstellende NM-MRT-Bilder durch Befolgen von Schritt 3 des Protokolls. Ein ausgezeichneter Kontrast zwischen dem SN und benachbarten Regionen der weißen Sub…

Discussion

Das dopaminerge System spielt eine entscheidende Rolle bei gesunden Kognitions- und neuropsychiatrischen Störungen. Die Entwicklung nichtinvasiver Methoden, mit denen das dopaminerge System in vivo wiederholt untersucht werden kann, ist entscheidend für die Entwicklung klinisch bedeutsamer Biomarker. Das hier beschriebene Protokoll liefert Schritt-für-Schritt-Anleitungen für die Aufnahme von NM-MRT-Bildern der SN in guter Qualität, einschließlich der Platzierung des NM-MRT-Volumens und Qualitätskontrollen…

Materials

3T Magnetic Resonance Imaging

General Electric

GE SIGNA Premier with 48-channel head coil