抑郁症的动物模型 - 慢性绝望模型（CDM）
Summary
抑郁症的慢性绝望小鼠模型（CDM）包括重复的强迫游泳课程和另一个延迟的游泳阶段作为读数。它代表了诱导慢性抑郁样状态稳定至少 4 周的合适模型，可进行修正以评估亚慢性和急性治疗干预。
Abstract
重度抑郁症是最常见的精神疾病之一，并导致巨大的个人痛苦和社会经济负担。尽管其重要性，但目前的药物治疗是有限的，迫切需要新的治疗方案。寻找潜在新药的一个关键因素是在适当的动物模型中评估其抗抑郁效力。几十年来，经典的Porsolt强制游泳测试一直用于此目的，以诱导和评估抑郁样状态。它包括两个短时间的强迫游泳：第一个用于诱导抑郁状态，第二个用于评估在两次游泳会话之间给予的药物的抗抑郁作用。该模型可能适合作为潜在抗抑郁药的筛查工具，但忽略了许多抗抑郁药作用的延迟发作。清洁发展机制是最近建立的，是对经典测试的修改，但存在显著差异。小鼠被迫连续游泳5天，其想法是，在人类中，抑郁症是由慢性而不是急性压力引起的。在几天（1-3周）的休息期间，动物会出现持续的行为绝望。标准的读出方法是在额外的延迟游泳过程中测量不动时间，但提出了几种替代方法，以获得对动物情绪状态的更广泛了解。可以使用多种分析工具来针对行为、分子和电生理变化。抑郁表型稳定至少 4 周，为快速但亚慢性抗抑郁药治疗策略提供了时间窗口。此外，可以使用这种方法解决抑郁样状态发展的改变。因此，CDM是更好地了解抑郁症和开发新的治疗干预措施的有用工具。
Introduction
情感障碍，如重性抑郁障碍，是最常见和最具挑战性的精神疾病之一，与高个人痛苦1，自杀风险增加2有关，并给社会带来相当大的社会经济负担3。尽管具有影响，但治疗选择有限，迫切需要开发新的抗抑郁干预措施，特别是由于过去几十年来精神药理学的创新危机。为了了解抑郁症的病理生理学并测试潜在的新药剂，迫切需要合理有效的动物模型4。近半个世纪以来，最初由Porsolt5描述的经典强制游泳测试（FST）被用作诱导和读出，用于筛选潜在的新型抗抑郁药。它包括在第1天强制游泳5-15分钟，随后的一次性药物应用，以及评估小鼠在第二天的另一个游泳期间在水中不动的部分。不动时间被认为代表了缺失的自然逃逸行为，并被认为与小鼠抑郁样状态的程度相关5。
经典的FST不仅在科学界受到严厉批评6，7，8 ，而且在公共媒体上也受到严厉批评8。围绕FST的大多数争议都是由于经典范式中只有1天的诱导和治疗期短。有人认为，FST代表了一种急性创伤模型，而不是一种可与人类抑郁症相媲美的状态。此外，Porsolt测试可能适合作为潜在抗抑郁药的筛查工具，但它忽略了许多抗抑郁药作用的延迟发作。
慢性绝望模型（CDM）9，10，11，12，13，14，15，源自原始的FST，代表了更适合抑郁症的动物模型。在清洁发展机制中，连续5天反复游泳压力可避免急性创伤性影响。由于未能从反复和持续的压力情况中逃脱，老鼠被认为会发展出一种无助，投降并最终绝望的状态。这种范式更类似于当前人类抑郁症发展的心理学理论，而不是在创伤后应激障碍发作时通常经历的单一急性创伤。CDM中由此产生的抑郁样状态稳定长达4周9，因此为更长的治疗期开辟了可能性，这与临床疾病相比更好，其中抗抑郁药通常需要2-4周才能显示出益处16。
然后，对抑郁样状态的评估应该是多维的。不动时间的测量（如经典的 FST）很有用，但不应用作唯一的结果参数。下面描述的各种方法应该能够根据抑郁症患者通常发现的症状绘制抑郁状态的不同维度。合适的读出评估可能包括逃逸行为（不动时间9，10，17），尾部悬架测试（TST）9，快感缺乏（经典蔗糖偏好测试（SPT）18），以动机为导向的行为（鼻子戳蔗糖偏好测试（NPSPT）10），期望/探索行为（对模糊信号的反应19;Y-maze test9），电生理学（长期可塑性的测量（长期增强，LTP;长期抑郁，LTD）20），分子评估（即时早期基因（IEG）的激活模式;进一步的应激模式21）。
从理论上讲，重复的游泳测试可用于诱导抑郁状态，而无需对不动时间进行任何评估。但是，强烈建议至少提供具有不动时间的概念验证实验系列。此外，CDM代表了一个合适的模型，通过测量诱导阶段的不动时间来评估抑郁样状态的发展。可以评估游泳前治疗的特定小鼠品系或小鼠对压力的弹性或脆弱性以及行为绝望的诱导。
Protocol
Representative Results
Discussion
CDM模型代表了测试新干预措施的抗抑郁效力的相关和既定模型，并为分子或电生理学实验开辟了一个延长的时间窗口，以阐明抑郁症的病理生理学。特别是当与其他测试相结合以评估类似抑郁症的状态时，CDM具有很高的面貌和概念有效性。它结合了亚慢性应激和获得性无助诱导，并产生持久的抑郁样状态。它对经典抗抑郁药的单次应用不敏感，但对亚慢性应用有反应，因此模仿人类的情况。在4周…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
这项工作由弗莱堡大学诊所，精神病学和心理治疗系以及Berta-Ottenstein临床科学家计划（SV）的内部资金资助。TS由医学研究基金会（FRM）（AJE201912009450）和斯特拉斯堡大学高级研究所（USIAS）（2020-035）以及法国国家科学研究中心（CNRS）的资助资助。
Materials
| Beaker, 2000 mL | Kimble Kimax | 14000-2000 | any vessel >2000ml and diameter of 24-26 cm possible |
| Digital Thermometer | Hanna Instruments | 846-4708 | any digital thermometer possible |
| Digitalwaage 200 g Dipse | DIPSE | tp200 | any digital scale possible |
| Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE – 60,5 cm | Lenovo | A 908278 | any standard Personalcomputer possible |
| Logitech PTZ Pro | Logitech | 1000005246 | any high resolution camera possible |
| Stopwatch ROTILABO | Carl Roth | L423.1 | any stopwatch possible |
| Timer ROTILABO | Carl Roth | A802.1 | any timer possible |
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