Modelos Animales de Depresión - Modelo de Desesperación Crónica (MDL)
Summary
El modelo de ratón de desesperación crónica (MDL) de la depresión consiste en sesiones repetitivas de natación forzada y otra fase de natación retrasada como lectura. Representa un modelo adecuado para la inducción de un estado depresivo crónico estable durante al menos 4 semanas, modificable para evaluar intervenciones de tratamiento subcrónicas y agudas.
Abstract
El trastorno depresivo mayor es una de las formas más prevalentes de enfermedades mentales y causa un tremendo sufrimiento individual y una carga socioeconómica. A pesar de su importancia, el tratamiento farmacológico actual es limitado y se necesitan urgentemente nuevas opciones de tratamiento. Un factor clave en la búsqueda de nuevos fármacos potenciales es la evaluación de su potencia antidepresiva en modelos animales apropiados. La clásica prueba de natación forzada porsolt se utilizó para este propósito durante décadas para inducir y evaluar un estado depresivo. Consiste en dos períodos cortos de natación forzada: el primero para inducir un estado depresivo y el segundo al día siguiente para evaluar el efecto antidepresivo del agente administrado entre las dos sesiones de natación. Este modelo podría ser adecuado como una herramienta de detección de posibles agentes antidepresivos, pero ignora el inicio tardío de la acción de muchos antidepresivos. El MDL se estableció recientemente y representó una modificación de la prueba clásica con diferencias notables. Los ratones se ven obligados a nadar durante 5 días consecutivos, siguiendo la idea de que en los seres humanos, la depresión es inducida por el estrés crónico en lugar de por el estrés agudo. En un período de descanso de varios días (1-3 semanas), los animales desarrollan una desesperación conductual sostenida. El método estándar de lectura es la medición del tiempo de inmovilidad en una sesión de natación retrasada adicional, pero se proponen varios métodos alternativos para obtener una visión más amplia del estado de ánimo del animal. Se pueden utilizar múltiples herramientas de análisis dirigidas a cambios de comportamiento, moleculares y electrofisiológicos. El fenotipo deprimido es estable durante al menos 4 semanas, proporcionando una ventana de tiempo para estrategias de tratamiento antidepresivo rápidas pero también subcrónicas. Además, las alteraciones en el desarrollo de un estado depresivo se pueden abordar utilizando este enfoque. El MDL, por lo tanto, representa una herramienta útil para comprender mejor la depresión y desarrollar nuevas intervenciones de tratamiento.
Introduction
Los trastornos afectivos, como el trastorno depresivo mayor, se encuentran entre las enfermedades mentales más frecuentes y desafiantes y se asocian con un alto sufrimiento individual1, un aumento del riesgo de suicidio2 y causan una carga socioeconómica considerable3 para la sociedad. A pesar de su impacto, las opciones de tratamiento son limitadas, y existe una necesidad urgente para el desarrollo de nuevas intervenciones antidepresivas, especialmente debido a la crisis de innovación en psicofarmacología en las últimas décadas. Para comprender la fisiopatología de la depresión y probar nuevos agentes potenciales, se necesitan urgentemente modelos animales racionales y válidos4. Durante casi medio siglo, la clásica prueba de natación forzada (FST), originalmente descrita por Porsolt5, se utilizó como inducción y lectura para la detección de posibles nuevos antidepresivos. Consiste en un período de natación forzada durante 5-15 minutos el día 1, la posterior aplicación única de medicamentos y la evaluación de la porción que los ratones pasan inmóviles en el agua en otro período de natación al día siguiente. Se consideró que el tiempo de inmovilidad representaba un comportamiento de escape natural faltante y se pensó que se correlacionaba con el grado de un estado similar a la depresión en los ratones5.
El FST clásico ha sido muy criticado, no sólo en la comunidad científica6,7,8 sino también en los medios públicos8. La mayoría de las controversias en torno al FST se deben a los cortos períodos de inducción y tratamiento de solo 1 día en el paradigma clásico. Se argumentó que FST representa más bien un modelo de trauma agudo que un estado comparable a la depresión humana. Además, la prueba de Porsolt podría ser adecuada como una herramienta de detección de posibles agentes antidepresivos, pero ignora el inicio tardío de la acción de muchos antidepresivos.
El modelo de desesperación crónica (MDL)9,10,11,12,13,14,15, que se deriva del FST original, representa un modelo animal más apropiado para la depresión. En CDM, el estrés repetido de la natación durante 5 días consecutivos evita los efectos traumáticos agudos. Al no poder escapar de una situación estresante repetida y continua, se cree que los ratones desarrollan un estado de impotencia, entrega y, en última instancia, desesperación. Este paradigma es más comparable a las teorías psicológicas actuales para el desarrollo de la depresión en humanos que un solo trauma agudo, que se experimenta comúnmente al inicio de un trastorno de estrés postraumático. El estado similar a la depresión resultante en cdm es estable hasta por 4 semanas9 y, por lo tanto, abre la posibilidad de períodos de tratamiento más largos, que son mejor comparables a las condiciones clínicas, donde los antidepresivos generalmente necesitan de 2 a 4 semanas para mostrar un beneficio16.
La evaluación del estado depresivo debe ser entonces multidimensional. La medición del tiempo de inmovilidad, como en el FST clásico, es útil, pero no debe usarse como el único parámetro de resultado. Varios métodos, que se describen a continuación, deberían ser capaces de mapear diferentes dimensiones de un estado depresivo en línea con los síntomas que generalmente se encuentran en humanos deprimidos. Las evaluaciones de lectura adecuadas podrían incluir el comportamiento de escape (tiempo de inmovilidad9,10,17), la prueba de suspensión de la cola (TST)9, la anhedonia (prueba clásica de preferencia de sacarosa [SPT]18), el comportamiento orientado a la motivación (prueba de preferencia de sacarosa de nariz-poke [NPSPT]10), la expectativa/comportamiento de exploración (respuesta a una señal ambigua19; Prueba de laberinto en Y9), electrofisiología (mediciones de plasticidad a largo plazo (potenciación a largo plazo, LTP; depresión a largo plazo, LTD)20), evaluaciones moleculares (patrones de activación de genes tempranos inmediatos (IEG); patrones de estrés adicionales21).
Teóricamente, una prueba de natación repetida se puede utilizar para inducir un estado depresivo sin ninguna evaluación del tiempo de inmovilidad. Sin embargo, se recomienda encarecidamente proporcionar al menos una serie experimental de prueba de concepto con tiempos de inmovilidad. Además, CDM representa un modelo adecuado para evaluar el desarrollo de un estado depresivo mediante la medición del tiempo de inmovilidad durante la fase de inducción. Las cepas específicas de ratón o ratones tratados antes de nadar se pueden evaluar con respecto a la resiliencia o vulnerabilidad al estrés y la inducción de la desesperación conductual.
Protocol
Representative Results
Discussion
El modelo MDL representa un modelo relevante y establecido para probar la potencia antidepresiva de nuevas intervenciones y abre una ventana de tiempo extendida para experimentos moleculares o electrofisiológicos para dilucidar la fisiopatología de la depresión. Especialmente cuando se combina con otras pruebas para evaluar un estado similar a la depresión, CDM tiene una alta validez de cara y concepto. Combina el estrés subcrónico y la impotencia adquirida para la inducción y produce un estado depresivo de larga …
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Este trabajo fue financiado por fondos internos de la Clínica Universitaria de Friburgo, el Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia y el Programa Berta-Ottenstein para Científicos Clínicos (a SV). TS está financiado por las subvenciones de la Fundación de Investigación Médica (FRM) (AJE201912009450) y el Instituto de Estudios Avanzados de la Universidad de Estrasburgo (USIAS) (2020-035), así como el Centro Nacional de la Investigación Científica (CNRS), Francia.
Materials
| Beaker, 2000 mL | Kimble Kimax | 14000-2000 | any vessel >2000ml and diameter of 24-26 cm possible |
| Digital Thermometer | Hanna Instruments | 846-4708 | any digital thermometer possible |
| Digitalwaage 200 g Dipse | DIPSE | tp200 | any digital scale possible |
| Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE – 60,5 cm | Lenovo | A 908278 | any standard Personalcomputer possible |
| Logitech PTZ Pro | Logitech | 1000005246 | any high resolution camera possible |
| Stopwatch ROTILABO | Carl Roth | L423.1 | any stopwatch possible |
| Timer ROTILABO | Carl Roth | A802.1 | any timer possible |
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