Summary
O presente protocolo descreve uma plataforma microfluidica pneumática que pode ser usada para uma concentração eficiente de micropartículas.
Abstract
O presente artigo introduz um método para fabricar e operar uma válvula pneumática para controlar a concentração de partículas usando uma plataforma microfluidica. Esta plataforma possui uma rede tridimensional (3D) com canais de fluido curvo e três válvulas pneumáticas, que criam redes, canais e espaços através da replicação duplex com polidimetilsiloxano (PDMS). O dispositivo opera com base na resposta transitória de uma taxa de fluxo de fluido controlada por uma válvula pneumática na seguinte ordem: (1) carregamento amostral, (2) bloqueio amostral, (3) concentração amostral e (4) liberação da amostra. As partículas são bloqueadas pela fina deformação da camada de diafragma da placa da válvula de peneira (Vs) e se acumulam no canal microfluido curvo. O fluido de trabalho é descarregado pela atuação de duas válvulas de entrada/desliga. Como resultado da operação, todas as partículas de várias ampliações foram interceptadas e desengajadas com sucesso. Quando esta tecnologia é aplicada, a pressão operacional, o tempo necessário para concentração e a taxa de concentração podem variar dependendo das dimensões do dispositivo e da ampliação do tamanho das partículas.
Introduction
Devido à importância da análise biológica, as tecnologias microetroecânicas microfluidicas e biomédicas (BioMEMS) 1,2 são utilizadas para desenvolver e estudar dispositivos para a purificação e coleta de micromateriais 2,3,4. A captura de partículas é categorizada como ativa ou passiva. Armadilhas ativas têm sido usadas para forças dieletéricas externas5, magnetoforéticas6,auditivas 7, visuais8 outérmicas 9 que atuam em partículas independentes, permitindo o controle preciso de seus movimentos. No entanto, é necessária uma interação entre a partícula e a força externa; assim, o rendimento é baixo. Nos sistemas microfluidos, controlar a vazão é muito importante porque as forças externas são transmitidas para as partículas alvo.
Em geral, os dispositivos microfluidos passivos possuem micropillars em microcanais 10,11. As partículas são filtradas através da interação com um fluido fluindo, e esses dispositivos são fáceis de projetar e baratos de fabricar. No entanto, eles causam entupimento de partículas em micro-pilares, por isso dispositivos mais complexos foram desenvolvidos para evitar o entupimento de partículas12. Dispositivos microfluidos com estruturas complexas são geralmente adequados para o gerenciamento de um número limitado de partículas 13,14,15,16,17,18.
Este artigo descreve um método para fabricar e operar uma plataforma microfluidica pneumática para grandes concentrações de partículas que superam as deficiências18 como mencionado acima. Esta plataforma pode bloquear e concentrar partículas por deformação e atuação da fina camada de diafragma da placa da válvula de peneira (Vs) que se acumula em canais microfluidos curvos. As partículas se acumulam em canais microfluidos curvos, e as partículas concentradas podem se separar descarregando o fluido de trabalho através da atuação de duas vedações PDMS sobre/desliga18 válvulas. Este método torna possível processar um número limitado de partículas ou concentrar um grande número de pequenas partículas. Condições operacionais como a magnitude da taxa de fluxo e a pressão de ar comprimido podem evitar danos celulares indesejados e aumentar a eficiência da captura celular.
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Protocol
1. Projetando a plataforma microfluidica para concentração de partículas
- Projete a plataforma microfluida pneumática constituída por uma válvula pneumática para fluxo de fluidos na rede de fluxo 3D e três válvulas pneumáticas para a operação da válvula peneira (Vs), fluido (Vf) e partícula (Vp) (Figura 1).
NOTA: Os blocos vs concentram partículas do líquido, e Vf e Vp permitem a liberação de fluidos e partículas após a concentração. Três portas pneumáticas fornecem ar comprimido da camada de alimentação fluida/pneumática (normalmente aberta) e da saída de luz da válvula pneumática para acionar a válvula. A rede de canais microfluidos é projetada com um programa CAD18,19. - Projete o canal para ser uma camada de alimentação pneumática e uma camada de rede de canais 3D (Figura 2).
NOTA: A rede de fluidos é interligada com os canais curvos na parte anterior e a câmara retangular na região posterior. Vs bloqueiam a entrada, e as partículas se acumulam na área de coleta do canal de fluidos curvos. Os fluidos livres de partículas (líquidos livres de partículas) são saídas através da saída Qf e das partículas concentradas através da saída Qp (Figura 3). - De acordo com as condições acima, prepare quatro tipos de moldes SU-8.
NOTA: Os quatro moldes incluem um molde que permite que a válvula seja controlada via pneumática, dois moldes que criam canais fluidos e um molde limpo sem forma (Figura 4 e Tabela 1). Os quatro tipos de moldes mencionados são fabricados utilizando processos de fotolitografia padrão. Esta fabricação de molde consiste em um molde SU-8 em um wafer de silício, conforme relatórios publicados anteriormente18,19. A figura 5 mostra o chip do dispositivo.
2. Fabricação da plataforma microfluidica para concentração de partículas
NOTA: A Figura 6 ilustra a fabricação de uma plataforma microfluidica que concentra partículas.
- Replicou a camada PDMS usando um molde SU-8 do canal pneumático preparado (etapa 1.3) para controlar pneumaticamente a válvula.
- Despeje 10 mL de PDMS líquido e 1 mL de agente de cura (ver Tabela de Materiais) em um molde de canal de válvula pneumática preparado (passo 1.3) e aque o calor a 90 °C por 30 min.
- Após a cura das estruturas PDMS, separe o molde SU-8 da etapa 2.1.1.
- Bata três portas pneumáticas de 1,5 mm (Vs, Vf e Vp) no canal da válvula pneumática fabricado de acordo com a etapa 2.1.2 usando uma punção de 1,5 mm (ver Tabela de Materiais).
- Despeje 10 mL de PDMS líquido e 1 mL de agente de cura em um molde SU-8 limpo preparado preparado preparado na etapa 1.3 e spin-coat a 1.500 rpm por 15 s usando um revestimento de spin (ver Tabela de Materiais). Em seguida, aque o calor é de 90 °C por 30 min.
- Após a cura das estruturas PDMS, separe o molde SU-8 da etapa 2.1.4.
NOTA: A camada de diafragma da válvula controla o fluxo de fluidos de acordo com a pressão pneumática. - Trate o plasma atmosférico (ver Tabela de Materiais) para as estruturas PDMS preparadas nas etapas 2.1.3 e 2.1.5 para 20 s.
- Alinhe diretamente estruturas PDMS tratadas com plasma a partir da etapa 2.1.6 de acordo com a estrutura do canal, verificando com um microscópio.
- Unifique as estruturas PDMS alinhadas preparadas na etapa 2.1.7 por aquecimento a 90 °C por 30 min.
- Perfurar um orifício de 1,5 mm de diâmetro na entrada do canal fluido (Qfp) e saídas de canal de fluido (Qf e Qp) dentro da parte pneumática do canal à qual a fina camada de diafragma é ligada, usando uma punção de 1,5 mm.
- Replique ambos os lados da camada PDMS usando dois moldes SU-8 para fazer um canal microfluido. Use um molde de canal microfluido curvo e retangular na frente e um molde de canal de interconexão microfluidic na parte traseira.
- Despeje 10 mL de PDMS líquido e 1 mL de agente de cura no molde de canal microfluido curvo e retangular e spin-coat a 1.200 rpm por 15 s. Em seguida, crie moldes para a câmara de fluido curvo e canais fluidos por ativação térmica a 90 °C por 30 min (Figura 6A).
- Separe a camada PDMS na qual o canal microfluido é formado, em seguida, faça um molde ativado pelo calor cobrindo a parede de ventilação selada, ligando-se ao wafer de vidro, tratando o plasma atmosférico por 20 s (Figura 6B).
- Despeje 3 mL de PDMS líquido no canal de interconexão do molde SU-8 (Figura 6C).
- Disponha a estrutura fabricada na etapa 2.2.2 com o molde do canal de interconexão em PDMS líquido no molde do canal de interconexão microfluida e seque a estrutura sobreposta a 130 °C por 30 min (Figura 6D).
NOTA: Ao curar a estrutura traseira, o molde PDMS fabricado na etapa 2.2.2 é inflado pela pressão térmica da camada de ar, e a camada PDMS deformada é ativada termicamente (Figura 6E)16. - Após a cura, remova o molde SU-8 dianteiro da camada de rede de canais microfluidos e retire cuidadosamente o molde PDMS traseiro (Figura 6F).
NOTA: A camada de rede fluidic 3D permite a criação de uma câmara de fluidos curvos anteriores e canais microfluidos. - Despeje 10 mL de PDMS líquido e 1 mL de agente de cura em um molde SU-8 limpo. Em seguida, aque o calor é de 90 °C por 30 min.
- Depois que as estruturas PDMS forem curadas, separe o molde SU-8.
NOTA: Esta etapa cria a camada de vedação adicional. - Trate o plasma atmosférico às estruturas PDMS preparadas nas etapas 2.2.3 e 2.2.7 para 20 s.
- Alinhe diretamente as estruturas PDMS tratadas com plasma de acordo com a estrutura do canal, verificando com um microscópio.
- Unindo as estruturas PDMS alinhadas aquecendo a 90 °C por 30 min.
- Alinhe as estruturas PDMS preparadas nas etapas 2.1 e 2.2 de acordo com a estrutura do canal e uni-las tratando plasma atmosférico para 20 s.
3. Configuração do dispositivo
NOTA: A Figura 7 mostra a fabricação de uma plataforma microfluidica que concentra partículas.
- Encha manualmente o canal microfluido com água desmineralizada sem bolhas usando uma seringa de 10 mL.
- Para controlar a P_Qfp e as três válvulas pneumáticas (P_Vs, P_Vf e P_Vp) que controlam o fluxo de microesferas, insira um controlador de pressão de precisão com quatro ou mais canais de saída (ver Tabela de Materiais) para o fluido de trabalho (Qfp) na plataforma microfluida.
NOTA: Um controlador de pressão de precisão com quatro canais de saída pode ser substituído por múltiplos controladores de pressão de precisão. Neste experimento, a pressão operacional de P_Qfp foi de 10 kPa, P_Vs foi de 15 kPa, e P_Vf e P_Vp foram ambos de 18 kPa (Figura 8 e Tabela 2). A Figura 8 mostra a taxa de fluxo de fluido de trabalho ao longo do tempo, pois as partículas estão concentradas pela plataforma microfluida com P_Vs de 15 kPa, e a Tabela 2 mostra os resultados de atuação de acordo com as válvulas pneumáticas. - Prepare partículas de teste de poliestireno carboxíl de vários tamanhos em água destilada (ver Tabela de Materiais).
NOTA: Os tamanhos de partículas utilizados neste experimento foram de 24,9, 8,49 e 4,16 μm; partículas de vários tamanhos podem ser usadas dependendo da pressão de P_Vs. - Para controlar a vazão do fluido de trabalho, encha uma garrafa de vidro meio cheia com água (fluido de trabalho) e conecte a tampa da garrafa de vidro ao canal de saída do controlador e microvalve.
NOTA: Conecte um tubo à microválvula para receber ar comprimido do controlador e do outro tubo para injetar água. - Observe a operação da plataforma através de um microscópio invertido para todas as operações da plataforma e meça a taxa de fluxo operacional ao longo do tempo na tomada por um medidor de fluxo líquido (ver Tabela de Materiais).
4. Funcionamento do dispositivo
- Injete a mistura de partículas/fluidos sob pressão na entrada (Qfp) com Vp (Figura 9A).
NOTA: O fluxo de partículas e o fluido limpo da tomada através dos canais interligados são controlados via Vp e Vf, respectivamente (Tabela 2). - Aplique pressão em Vs a 15 kPa e Vp a 18 kPa para acionar a válvula.
NOTA: Neste momento, o diafragma está deformado, as partículas do fluido Qfp são bloqueadas no espaço de contato entre o canal de fluido curvo e o cantilever fluido curvo, e o fluido Qfp indesejado é liberado através do Qf aberto (Figura 9B,C). - Quando as partículas estiverem concentradas, aplique pressão apenas em Vf.
NOTA: Neste momento, quando a pressão é aplicada apenas ao Vf, as partículas entupidas são liberadas através de Qp (Figura 9D).
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Representative Results
A Figura 8 mostra a taxa de fluxo das taxas de fluido para uma operação de plataforma de quatro estágios, conforme mencionado na Tabela 2. A primeira etapa é o estado de carga (estado). A plataforma foi fornecida com fluido com todas as válvulas abertas, e o fluido de trabalho (Qf) e partículas (Qp) são quase idênticos, pois a rede de canais microfluidos exibe simetria estrutural. No segundo estágio (estado b), o ar comprimido foi transportado para Vs para bloquear as partículas, e como o diafragma Vs se deformou, o caminho de fluxo diminuiu, e a vazão medida na porta de saída foi reduzida pela resistência hidráulica. As taxas de fluxo de Qf e QP foram quase semelhantes, e a diferença foi inferior a 2,67%. Na terceira etapa (estado c), o ar comprimido foi entregue aos Vs e Vp para concentração de partículas, com Vs e Vp fechados e Vf aberto. O Qp medido foi próximo de zero, e o Qf foi cerca de 1,42 vezes o do estado b. Na maioria dos casos, a taxa de fluxo dobra quando ambos os canais de dissipação estão em operação, mas a plataforma tem diferentes tipos de resistência hidráulica nos principais canais de fluidos e Vs, de modo que o fluxo total do fluido de trabalho é reduzido. Finalmente (d estado), o ar comprimido foi entregue apenas ao Vf para coletar as partículas concentradas, e as taxas de fluxo de Qf e Qp foram revertidas. O fluxo foi zero porque a VF bloqueou qf, e Qp foi cerca de 1,42 vezes o estado b. A razão de concentração das partículas (Qp/(Qf+Qp) × 100) foi de 3,96-4,53. Isso mostra que a atuação sequencial programada com a válvula pneumática funciona bem devido a mudanças de fluxo.
A Figura 9 mostra a tela capturando partículas concentradas. A Figura 9A mostra o estado de fluxo do fluido com as três válvulas pneumáticas não acionadas, a Figura 9B mostra o método usado para prender as partículas, a Figura 9C mostra o método de peneira, e a Figura 9D mostra a ejeção das contas concentradas. As partículas foram concentradas e acumuladas na área de coleta quando Vs e Vp foram fechadas, e todas as partículas concentradas coletadas foram liberadas dentro de 4 s quando apenas Vf foi fechado. Portanto, o dispositivo coleta com sucesso muitas partículas adequadas para coleta e concentração de partículas.
Figura 1: Diagrama esquemático de uma plataforma microfluidica pneumática para concentração de micropartículas (P, porta; Q, fluxograma; f, fluido; p, partícula; V, válvula; s, peneira). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: Montagem da plataforma microfluidica pneumática para concentração de micropartículas. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: Esquema de Vs na plataforma microfluidica pneumática para concentração de micropartículas (P, porta; Q, fluxograma; f, fluido; p, partícula; V, válvula; s, peneira). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4: Imagem CAD da plataforma microfluidica pneumática para concentração de micropartículas. (A) Válvula de canal pneumática. (B) Canal de fluido principal. (C) Canal de fluido de interconexão. (D) Imagem cruzada de cada canal (Para as dimensões de 1 a 7, consulte Tabela 1). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5: Imagem de fabricação da plataforma microfluidica pneumática para concentração de micropartículas. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 6: Esquema da seção transversal da rede de canais fluidos 3D durante a fabricação. (A) Moldes são criados para a câmara de fluido curvo e canal fluido para moldagem de réplicas. (B) Ligação plasmática da camada PDMS após a cura de um wafer de vidro. (C) PDMS líquido é derramado no molde SU-8 para criar o canal de interconexão. (D) A câmara de fluido e a estrutura do canal fluido estão dispostas em PDMS líquido no molde SU-8. (E) O sistema é inflado pela pressão térmica da camada de ar. (F) A estrutura inflada e o molde SU-8 são removidos. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 7: Esquema da plataforma microfluidic pneumática configurada para concentração de micropartículas. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 8: A taxa de fluxo das taxas de fluido para uma operação de plataforma de quatro estágios. As taxas de fluxo de fluido de trabalho Qf e Qp após os tempos de operação Vf e Vp (tempos de concentração de partículas) em uma plataforma microfluidic pneumática com um Vs de 15 kPa. a-d mostrar o estado de operação da plataforma microfluidica pneumática de acordo com a Tabela 2. (1) Carga amostral, (2) Bloqueio amostral, (3) Concentração amostral, (4) Liberação da amostra. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 9: Operação do concentrador de micropartículas. (A) Antes da operação. (B) Peneiração de micropartículas. (C) Conclusão da peneira de micropartículas. (D) Liberação de partículas concentradas. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
| Número | Estrutura | Largura (W) ou diâmetro (D), (μm) | |||
| 1 | Câmara pneumática | 1200 (D) | |||
| 2 | Canal pneumático | 50 (W) | |||
| 3 | Canal fluido | 200 (W) | |||
| 4 | Câmara fluida para Vs | 800 (D) | |||
| 5 | Câmara fluida para Vp (Vf) | 400 (D) | |||
| 6 | Câmara de interconexão | 400 (D) | |||
| 7 | Canal de interconexão | 200 (W) | |||
Tabela 1: Dimensões da plataforma microfluidica pneumática (1 a 7 na Figura 4).
| Estado | Microfluido pneumático Operação da plataforma |
Operação da válvula pneumática | |||
| Sinal | Vs | Vf | Vp | ||
| um | Carregamento | 4 | DESLIGADO | DESLIGADO | DESLIGADO |
| b | Bloqueio | 1 | EM | DESLIGADO | DESLIGADO |
| c | Concentração | 2 | EM | DESLIGADO | EM |
| d | Soltar | 3 | DESLIGADO | EM | DESLIGADO |
Tabela 2: Operação da plataforma microfluida pneumática por operação de válvula pneumática, mostrada na Figura 8.
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Discussion
Esta plataforma fornece uma maneira simples de purificar e concentrar partículas de vários tamanhos. As partículas são acumuladas e liberadas através do controle pneumático da válvula, e nenhum entupimento é observado porque não há estrutura passiva. Usando este dispositivo, a concentração de partículas de três tamanhos é apresentada. No entanto, a pressão operacional, o tempo necessário para concentração e a taxa podem variar dependendo das dimensões do dispositivo, ampliação do tamanho das partículas e da pressão em Vs 18,20,21.
Ao realizar o passo 3.1, as bolhas de ar podem permanecer na superfície curva do canal. Quando a bolha de ar permanece, o ambiente no canal muda, por isso é necessário verificar o canal com muito cuidado através de um microscópio antes da operação.
Em comparação com estudos anteriores, essa plataforma tem algumas vantagens e desvantagens. No método dielectrophoretic, menos partículas-alvo são usadas22. Um processo adicional foi necessário para preparar partículas para melhorar a interação física entre partículas e forças externas22,23. Problemas complexos de design devem ser considerados para aumentar a eficiência de separação nos sistemas de separação magnetoforética 5,22. Esta plataforma mostrou maior eficiência de separação do que o método ultrassônico, que pode separar amostras a altas taxasde fluxo 24. No entanto, como essa plataforma não possui estrutura passiva, não foi observadoefeito entupimento 25,26,27 quando as contas foram presas e acumuladas, ao contrário do método passivo. 7,10 Esta plataforma pode ser usada para pré-tratamento de água ao concentrar e extrair bio partículas suspensas, uma vez que a operação não é afetada pelas propriedades das partículas físicas18,21.
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Disclosures
Os autores não têm conflitos de interesse para divulgar.
Acknowledgments
Este trabalho foi apoiado pela Bolsa da Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia (NRF) financiada pelo governo da Coreia (Ministério da Ciência e TIC). (Não. NRF-2021R1A2C1011380).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 1.5 mm puncture | Self procduction | Self procduction | This puncture was made by requesting a mold maker based on the Miltex® Biopsy Punch with Plunger (15110-15) product. |
| 4 inch Silicon Wafer/SU-8 mold | 4science | 29-03573-01 | 4 inch (100) Ptype silicon wafer/SU-8 mold |
| Carboxyl Polystyrene Crosslinked Particle(24.9 μm) | Spherotech | CPX-200-10 | Concentrated bead sample1 |
| Flow meter | Sensirion | SLI-1000 | Flow measurement |
| High-speed camera | Photron | FASTCAM Mini | Observation of concentration |
| Hot plate | As one | HI-1000 | heating plate for curing of liquid PDMS |
| KOVAX-SYRINGE 10 mL/Syringe | Koreavaccine | 22G-10ML | Fill the microfluidic channel with bubble-free demineralized water. |
| Laboratory Conona treater/Atmospheric plasma | Electro-Technic | BD-20AC | Chip bonding/atmospheric plasma |
| Liquid polydimethylsiloxane, PDMS | Dow Corning Inc. | Sylgard 184 | Components of chip |
| Microscope | Olympus | IX-81 | Observation of concentration |
| PEEK Tubes | SAINT-GOBAIN PPL CORP. | AAD04103 | Inject or collect particles |
| Polystyrene Particle(4.16 μm) | Spherotech | PP-40-10 | Concentrated bead sample3 |
| Polystyrene Particle(8.49 μm) | Spherotech | PP-100-10 | Concentrated bead sample2 |
| Pressure controller/μflucon | AMED | μflucon | Control of air pressure |
| Spin coater | iNexus | ACE-200 | spread the liquid PDMS on SU-8 mold |
References
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