ربط العصب الوركي الجزئي: نموذج فأر لألم الأعصاب المزمن لدراسة التأثير المضاد للحساسية للعلاجات الجديدة
Summary
يؤدي ربط العصب الوركي الجزئي إلى ألم الأعصاب المزمن طويل الأمد ، والذي يتميز باستجابات مبالغ فيها للمنبهات الحرارية والميكانيكية. يستخدم نموذج الفأر هذا لألم الأعصاب بشكل شائع لدراسة العلاجات المبتكرة لإدارة الألم. توضح هذه المقالة بالتفصيل الإجراء الجراحي لتحسين التوحيد والتكاثر.
Abstract
لا تزال إدارة الألم المزمن صعبة حتى يومنا هذا ، وترتبط العلاجات الحالية بالآثار الضارة ، بما في ذلك التسامح والإدمان. ينتج ألم الأعصاب المزمن عن آفات أو أمراض في الجهاز الحسي الجسدي. للتحقيق في العلاجات المحتملة ذات الآثار الجانبية المنخفضة ، فإن نماذج الألم الحيوانية هي المعيار الذهبي في الدراسات قبل السريرية. لذلك ، تعد النماذج المميزة والموصوفة جيدا ضرورية لتطوير العلاجات المبتكرة والتحقق من صحتها.
الربط الجزئي للعصب الوركي (pSNL) هو إجراء يحفز ألم الأعصاب المزمن في الفئران ، ويتميز بفرط الحساسية الميكانيكية والحرارية ، والألم المستمر ، والتغيرات في درجة حرارة الأطراف ، مما يجعل هذا النموذج مناسبا تماما لدراسة آلام الأعصاب قبل السريرية. pSNL هو نموذج مفيد لدراسة آلام الأعصاب لأنه يعيد إنتاج العديد من الأعراض التي لوحظت في البشر الذين يعانون من آلام الأعصاب. علاوة على ذلك ، فإن الإجراء الجراحي سريع نسبيا ومباشر للأداء. يسمح pSNL أحادي الجانب لطرف واحد بإجراء مقارنة بين الكفوف المماثلة والمقابلة ، وكذلك تقييم التوعية المركزية.
للحث على فرط الحساسية للاعتلال العصبي المزمن ، يتم استخدام خيط نايلون 9-0 غير قابل للامتصاص لربط الثلث الظهري للعصب الوركي. تصف هذه المقالة الإجراء الجراحي وتميز تطور آلام الأعصاب المزمنة من خلال اختبارات سلوكية متعددة شائعة الاستخدام. نظرا لأنه يتم الآن التحقيق في عدد كبير من العلاجات المبتكرة لعلاج الألم المزمن ، تقدم هذه المقالة مفاهيم حاسمة للتوحيد القياسي ووصفا دقيقا للعمليات الجراحية المطلوبة للحث على آلام الأعصاب.
Introduction
الألم المزمن هو قضية رعاية صحية كبيرة في جميع أنحاء العالم وهي واحدة من أكثر المشاكل الصحية تكلفة في الولايات المتحدة. تتم إدارة الألم المزمن بشكل أفضل عند استخدام كل من الطرائق الدوائية وغير الدوائية بطريقة متعددة التخصصات1. إدارة الألم المزمن أمر صعب ، وفي بعض الحالات ، لا يعالج الألم بشكل كاف2. لذلك ، هناك حاجة إلى طرق جديدة وتكميلية لتحسين إدارة الألم المزمن ، والنماذج الحيوانية ضرورية للتحقيق في العلاجات المبتكرة.
ينتج ألم الأعصاب المزمن عن آفات أو أمراض في الجهاز الحسي الجسدي ، بما في ذلك مرض السكري أو الالتهابات أو ضغط الأعصاب أو أمراض المناعة الذاتية3. يعتمد ألم الأعصاب على آليات التحسس المحيطية والمركزية وينشأ من آفة الأعصاب. يمكن أن يتميز هذا الألم بكل من فرط التألم والألم الخيفي الذي يثيره اللمس والحرارة ، والألم المستمر ، والتغيرات في درجة حرارة الطرف المصاب4. لفهم الآليات بشكل أفضل وتطوير علاجات جديدة ، تم تطوير العديد من النماذج في القوارض لتقليد أعراض وأسباب آلام الأعصاب5. على سبيل المثال ، يمكن إحداث ألم الأعصاب عن طريق حقن عامل العلاج الكيميائي ، وربط العصب الشوكي (SNL) ، وإصابة الانقباض المزمن (CCI) للعصب الوركي ، و pSNL ، وإصابة العصب المفقود ، واستئصال العصب الوركي ، وثلاثي العصبالوركي 6. والجدير بالذكر أن ربط العصب الوركي يعيد إنتاج سمات متعددة لألم الأعصاب التي لوحظت في البشر ، مثل فرط الحساسية الميكانيكية والحرارية ، أو التغيرات في درجة حرارة الطرف المصاب ، وهي سمة من سمات متلازمة الألم الإقليمية المعقدة (CRPS)7. وبالتالي ، فإن هذا النموذج مناسب تماما لدراسة CRPS أو أي إصابات عصبية أخرى تسبب آلام الأعصاب المزمنة. تم تطوير النموذج لأول مرة بواسطة Seltzer في 19908 ، ويستخدم على نطاق واسع في دراسات الألم للتحقيق في مركبات مسكنة جديدة أو تقييم الآثار المعرفية للألم المزمن9،10،11،12،13. يقدم النموذج قابلية عالية للتكاثر ، ويحافظ الربط الجزئي على الاستجابات السلوكية للمنبهات المحيطية6.
العديد من النماذج المستخدمة حاليا لديها أوجه قصور لم يتم ملاحظتها في pSNL. يحتوي نموذج CCI على تباين أعلى بكثير للإصابة بين كل اعتمادا على دفء المضيق ، ويغير بضع النفس الذاتي أرقام المخلب الخلفي مما يجعل النموذج غير مناسب للتحليل السلوكي6. نموذج SNL هو جراحة أكثر تعقيدا وأطول بكثير لا تتطلب مهارات تقنية متقدمة فحسب ، بل تنطوي أيضا على مخاطر عالية من العجز الحركيالشديد 3. لا تظهر أوجه القصور هذه في نموذج pSNL. إن سهولة التكاثر ، وقصر مدة الجراحة ، وتقليل خطر العجز الحركي الذي يظهر بعد العمل الجراحي يجعل هذا النموذج ذا قيمة لدراسة آلام الأعصاب المحيطية 8,14. ومع ذلك ، فإن إجراء الربط الجزئي نفسه يمكن أن يكون له تباين بين المجربين ، مما يؤدي إلى تناسق أقل في عدد الألياف العصبية المربوطة. وبالتالي ، فإن تقديم تفاصيل الجراحة أمر بالغ الأهمية لزيادة قابلية التكاثر بين الدراسات.
للحث على الاعتلال العصبي المزمن ، يتم استخدام خياطة نايلون 9-0 غير قابلة للامتصاص لربط ثلث عرض العصب الوركي. بعد الجراحة ، تكون الاستجابات للمنبهات الحرارية والميكانيكية مبالغا فيها ، بدءا من اليوم 1 بعد الجراحة وتستمر لأكثر من 50 يوما8. هنا ، تم تقييم كل من الحساسيات الحرارية والميكانيكية على مدار 28 يوما باستخدام اختبارات خيوط هارجريفز والصفيحة الساخنة وفون فراي. أظهرت جميع المقايسات السلوكية اتساق فرط الحساسية طويل الأمد. وقد ثبت أن هذا النموذج له تأثيرات تعتمد على الجرعة لكل من المورفين والإيبوبروفين ، مما يؤكد أنه مناسب تماما لدراسات الألم قبل السريرية. والجدير بالذكر أن هذه المقالة تصف التعليمات الخاصة بأداة زجاجية يدوية فريدة من نوعها ، يشار إليها باسم “خطاف زجاج الأعصاب”. تستخدم هذه الأداة بدلا من الملقط لمعالجة العصب ومنع إصابة الأعصاب الإضافية غير المقصودة أثناء الجراحة.
Protocol
Representative Results
Discussion
غالبا ما يتطلب علاج الألم المزمن أدوية طويلة الأمد ، مما يجعل إدارة الألم أمرا صعبا. وبالتالي ، فإن النماذج قبل السريرية هي أداة أساسية لتقييم الفوائد المحتملة للعلاجات المبتكرة التي تعتمد على الأساليب الدوائية أو غير الدوائية. تجلب النماذج العديدة لألم الأعصاب المزمن تحديات بسبب زيادة ?…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
تم دعم هذا البحث من قبل المركز الوطني للصحة التكميلية والتكاملية [R01AT009716 ، 2017] (M.M.I.) ، والمركز الشامل للألم المزمن والإدمان – جامعة أريزونا (M.M.I.) ، وبرنامج تدريب العلماء الطبيين (MSTP) في جامعة أريزونا ، كلية الطب ، توكسون.
Materials
| 5/0, FS-2, 30" Undyed PGA Braided Polyglycolic Acid Synthetic Absorbable Suture | CP Medical | 421A | https://cpmedical.com/suturesearch/product/421a-visorb-50-fs-2-30/ |
| 6/0, P-1, 18" Blue Polypropylene Monofilament Non-Absorbable Suture | CP Medical | 8697P | https://cpmedical.com/suturesearch/product/8697p-polypro-60-p-1-18/ |
| 9/0 (0.3 metric) Nylon Black Monofilament Suture | Crestpoint Ophthalmics | MANI 1407 | https://crestpointophthalmics.com/mani-1407-suture-trape-spatula-nylon-black-mono-box-of-12.html |
| Allodynia Software | National Instruments, LabView 2015 | Quantification of mean withdrawal thresholds (Von Frey data) | |
| C57Bl6/J mice | The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME | 000664 | https://www.jax.org/strain/000664 |
| Castroviejo needle holder | Fine Science Tools | 12565-14 | https://www.finescience.com/en-US/Products/Wound-Closure/Needle-Holders/Castroviejo-Needle-Holder/12565-14 |
| Cold Hot Plate Test | Bioseb | BIO-CHP | https://www.bioseb.com/en/pain-thermal-allodynia-hyperalgesia/563-cold-hot-plate-test.html |
| Elevated metal mesh stand for Von Frey | Bioseb | BIO-STD2-EVF | https://www.bioseb.com/en/pain-mechanical-allodynia-hyperalgesia/1689-elevated-metal-mesh-stand-30-cm-height-to-fit-up-to-2-pvf-cages.html |
| Extra fine Graefe forceps | Fine Science Tools | 11152-10 | https://www.fishersci.com/shop/products/fisherbrand-curved-medium-point-general-purpose-forceps/16100110 |
| Fine Castroviejo needle holder | Simovision/Geuder | 17565 | https://simovision.com/assets/Uploads/Brochure-Geuder-Ophthalmic-Surgical-Instruments-EN2.pdf |
| Fine scissors (11.5 cm) | Fine Science Tools | 14558-11 | https://www.finescience.com/en-US/Products/Scissors/Standard-Scissors/Fine-Scissors-Tungsten-Carbide-ToughCut%C2%AE/14558-11 |
| Fine scissors (9 cm) | Fine Science Tools | 14558-09 | https://www.finescience.com/en-US/Products/Scissors/Standard-Scissors/Fine-Scissors-Tungsten-Carbide-ToughCut%C2%AE/14558-09 |
| Iris forceps | Fine Science Tools | 11064-07 | https://www.finescience.com/en-US/Products/Forceps-Hemostats/Fine-Forceps/Iris-Forceps/11064-07 |
| Micro Adson forceps | Fine Science Tools | 392487 | https://www.fishersci.com/shop/products/micro-adson-tissue-forceps-1×2-teeth-german-steel/13820072#?keyword=adson%20forceps |
| Modular holder cages for rats and mice | Bioseb | BIO-PVF | https://www.bioseb.com/en/pain-mechanical-allodynia-hyperalgesia/1206-modular-holder-cages-for-rats-and-mice.html |
| Moretti/Effetre #240 Light Cobalt Blue glass rods 4 mm | Ebay | N/A | https://www.ebay.com/itm/402389491328?hash=item5db0485e80:g:agYAAOS w9CtfnIVJ&amdata=enc %3AAQAHAAAAwCoqvgWRo NTe5Vq8PWOgfE4ygWeW4tL k81J1AFu%2Fkcbsk6pxYtJi6 digE5TL9SzlgMzYUMNDr%2B dku2%2B%2FEvB1qXqFmebE 020SGs9LPDXLL5w21un7jrM0 9xfWYvIzBYQYh6FRWyUJngC uuA9Bkjb9lxtZoYlg5y6PyFR2P 34xFk5xaNC5ib65M1%2Fr%2F 4w2Iw45QqsSyXH2cuUKRom0 AGBoBaIr%2BbJw1VnlMjGuc9dtx 4fbPbqoBNSWjj3RbZPOPTYS8Q %3D%3D%7Ctkp%3ABk9SR4q6- 6LfYA |
| Plantar Test for Thermal Stimulation – Hargreaves Apparatus | Ugo Basile | 37570 | https://ugobasile.com/products/categories/pain-and-inflammation/plantar-test-for-thermal-stimulation |
| Touch-Test Sensory Evaluators, Set of 20 Monofilaments | North Coast Medical | NC12775-99 | https://www.ncmedical.com/products/touch-test-sensory-evaluators_1278.html |
| Tying forceps | Duckworth & Kent | 2-504ER8 | https://duckworth-and-kent.com/product/tying-forceps-9/ |
Riferimenti
- Hassett, A. L., Gevirtz, R. N. Nonpharmacologic treatment for fibromyalgia: patient education, cognitive-behavioral therapy, relaxation techniques, and complementary and alternative medicine. Rheumatic Disease Clinics of North America. 35 (2), 393-407 (2009).
- Hylands-White, N., Duarte, R. V., Raphael, J. H. An overview of treatment approaches for chronic pain management. Rheumatology International. 37 (1), 29-42 (2017).
- Campbell, J. N., Meyer, R. A. Mechanisms of neuropathic pain. Neuron. 52 (1), 77-92 (2006).
- Colloca, L., et al. Neuropathic pain. Nature Review Disease Primers. 3, 17002 (2017).
- Colleoni, M., Sacerdote, P. Murine models of human neuropathic pain. Biochimica et Biophysica Acta. 1802 (10), 924-933 (2010).
- Challa, S. R. Surgical animal models of neuropathic pain: Pros and cons. International Journal of Neuroscience. 125 (3), 170-174 (2015).
- Bennett, G. J., Xie, Y. K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain. 33 (1), 87-107 (1988).
- Seltzer, Z., Dubner, R., Shir, Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain. 43 (2), 205-218 (1990).
- Hasnie, F. S., Wallace, V. C., Hefner, K., Holmes, A., Rice, A. S. Mechanical and cold hypersensitivity in nerve-injured C57BL/6J mice is not associated with fear-avoidance-and depression-related behaviour. British Journal of Anaesthia. 98 (6), 816-822 (2007).
- Ito, H., et al. Suvorexant and mirtazapine improve chronic pain-related changes in parameters of sleep and voluntary physical performance in mice with sciatic nerve ligation. PLoS One. 17 (2), 0264386 (2022).
- Martin, L., et al. Conotoxin contulakin-G engages a neurotensin receptor 2/R-type calcium channel (Cav2.3) pathway to mediate spinal antinociception. Pain. 163 (9), 1751-1762 (2021).
- Peiser-Oliver, J. M., et al. Glycinergic modulation of pain in behavioral animal models. Frontiers in Pharmacology. 13, 860903 (2022).
- Ramiro, I. B. L., et al. Somatostatin venom analogs evolved by fish-hunting cone snails: From prey capture behavior to identifying drug leads. Science Advances. 8 (12), (2022).
- Chung, J. M., Schmidt, R. F., Willis, W. D. . Encyclopedia of Pain. , 1299-1300 (2007).
- Zahn, P. K., Brennan, T. J. Primary and secondary hyperalgesia in a rat model for human postoperative pain. Anesthesiology. 90 (3), 863-872 (1999).
- Hargreaves, K., Dubner, R., Brown, F., Flores, C., Joris, J. A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain. 32 (1), 77-88 (1988).
- Yeomans, D. C., Proudfit, H. K. Characterization of the foot withdrawal response to noxious radiant heat in the rat. Pain. 59 (1), 85-94 (1994).
- Cheah, M., Fawcett, J. W., Andrews, M. R. Assessment of thermal pain sensation in rats and mice using the Hargreaves test. Bio-Protocol. 7 (16), 2506 (2017).
- Hook, M. A., et al. The impact of morphine after a spinal cord injury. Behavioural brain research. 179 (2), 281-293 (2007).
- Loram, L. C., et al. Prior exposure to repeated morphine potentiates mechanical allodynia induced by peripheral inflammation and neuropathy. Brain, behavior, and immunity. 26 (8), 1256-1264 (2007).
- Green-Fulgham, S. M., et al. Oxycodone, fentanyl, and morphine amplify established neuropathic pain in male rats. Pain. 160 (11), 2634-2640 (2019).
- Deuis, J. R., Dvorakova, L. S., Vetter, I. Methods used to evaluate pain behaviors in rodents. Frontiers in Molecular Neuroscience. 10, 284 (2017).
- Chaplan, S. R., Bach, F. W., Pogrel, J. W., Chung, J. M., Yaksh, T. L. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. Journal of Neuroscience Methods. 53 (1), 55-63 (1994).
- Jensen, T. S., Finnerup, N. B. Allodynia and hyperalgesia in neuropathic pain: clinical manifestations and mechanisms. Lancet Neurology. 13 (9), 924-935 (2014).
- Malmberg, A. B., Gilbert, H., McCabe, R. T., Basbaum, A. I. Powerful antinociceptive effects of the cone snail venom-derived subtype-selective NMDA receptor antagonists conantokins G and T. Pain. 101 (1-2), 109-116 (2003).
- Nakamura, Y., et al. Neuropathic pain in rats with a partial sciatic nerve ligation is alleviated by intravenous injection of monoclonal antibody to high mobility group box-1. PLoS One. 8 (8), 73640 (2013).
- Sherman, K., et al. Heterogeneity in patterns of pain development after nerve injury in rats and the influence of sex. Neurobiology of Pain. 10, 100069 (2021).
- Ba, X., et al. Cinobufacini protects against paclitaxel-induced peripheral neuropathic pain and suppresses TRPV1 up-regulation and spinal astrocyte activation in rats. Biomedicine Pharmacotherapy. 108, 76-84 (2018).
- Hao, Y., et al. Huachansu suppresses TRPV1 up-regulation and spinal astrocyte activation to prevent oxaliplatin-induced peripheral neuropathic pain in rats. Gene. 680, 43-50 (2019).
- Guo, J., et al. Effects of resveratrol in the signaling of neuropathic pain involving P2X3 in the dorsal root ganglion of rats. Acta Neurologica Belgica. 121 (2), 365-372 (2021).
- Ni, W., Zheng, X., Hu, L., Kong, C., Xu, Q. Preventing oxaliplatin-induced neuropathic pain: Using berberine to inhibit the activation of NF-kappaB and release of pro-inflammatory cytokines in dorsal root ganglions in rats. Experimental and Therapeutic Medicine. 21 (2), 135 (2021).
- Wang, J., et al. Selective activation of metabotropic glutamate receptor 7 blocks paclitaxel-induced acute neuropathic pain and suppresses spinal glial reactivity in rats. Psychopharmacology. 238 (1), 107-119 (2021).
- Sun, C., Wu, G., Zhang, Z., Cao, R., Cui, S. Protein tyrosine phosphatase receptor type D regulates neuropathic pain after nerve injury via the STING-IFN-I pathway. Frontiers in Molecular Neuroscience. 15, 859166 (2022).
- Coyle, D. E., Sehlhorst, C. S., Mascari, C. Female rats are more susceptible to the development of neuropathic pain using the partial sciatic nerve ligation (PSNL) model. Neuroscience Letters. 186 (2-3), 135-138 (1995).
