एल्डिहाइड डिहाइड्रोजनेज 1 ए 1 गतिविधि के आधार पर डिम्बग्रंथि के कैंसर कोशिकाओं को स्ट्रैटिफाई करने के लिए AlDeSense का अनुप्रयोग
Summary
स्टेमनेस के बायोमार्कर के रूप में इसकी स्थिति के कारण जीवित कोशिकाओं में एएलडीएच 1 ए 1 गतिविधि को मापने के तरीके कैंसर अनुसंधान में महत्वपूर्ण हैं। इस अध्ययन में, हमने पांच डिम्बग्रंथि के कैंसर सेल लाइनों के एक पैनल में एएलडीएच 1 ए 1 गतिविधि के सापेक्ष स्तर को निर्धारित करने के लिए एक आइसोफॉर्म-चयनात्मक फ्लोरोजेनिक जांच को नियोजित किया।
Abstract
कैंसर उपचार के बाद रिलैप्स को अक्सर कैंसर स्टेम सेल (सीएससी) के रूप में जाना जाने वाला ट्यूमर कोशिकाओं की एक उप-जनसंख्या की दृढ़ता के लिए जिम्मेदार ठहराया जाता है, जो उनकी उल्लेखनीय ट्यूमर-पहल और आत्म-नवीकरण क्षमता की विशेषता है। ट्यूमर (जैसे, अंडाशय) की उत्पत्ति के आधार पर, सीएससी सतह बायोमार्कर प्रोफाइल नाटकीय रूप से भिन्न हो सकता है, जिससे इम्यूनोहिस्टोकेमिकल धुंधला के माध्यम से ऐसी कोशिकाओं की पहचान एक चुनौतीपूर्ण प्रयास बन जाती है। इसके विपरीत, एल्डिहाइड डिहाइड्रोजनेज 1 ए 1 (एएलडीएच 1 ए 1) सीएससी की पहचान करने के लिए एक उत्कृष्ट मार्कर के रूप में उभरा है, जो सीएससी सहित लगभग सभी पूर्वज कोशिकाओं में इसकी संरक्षित अभिव्यक्ति प्रोफ़ाइल के कारण है। एएलडीएच 1 ए 1 आइसोफॉर्म 19 एंजाइमों के एक सुपरफैमिली से संबंधित है जो संबंधित कार्बोक्जिलिक एसिड उत्पादों के लिए विभिन्न अंतर्जात और ज़ेनोबायोटिक एल्डिहाइड के ऑक्सीकरण के लिए जिम्मेदार हैं। चान एट अल ने हाल ही में ALDeSense विकसित किया, जो ALDH1A1 गतिविधि का पता लगाने के लिए एक आइसोफॉर्म-चयनात्मक “टर्न-ऑन” जांच है, साथ ही ऑफ-टारगेट धुंधलापन के लिए एक गैर-प्रतिक्रियाशील मिलान नियंत्रण अभिकर्मक (Ctrl-AlDeSense) भी है। इस आइसोफॉर्म-चयनात्मक उपकरण को पहले से ही के 562 मायलोजेनस ल्यूकेमिया कोशिकाओं, मैमोस्फीयर और मेलेनोमा-व्युत्पन्न सीएससी जेनोग्राफ्ट्स में एएलडीएच 1 ए 1 गतिविधि का पता लगाने के माध्यम से एक बहुमुखी रासायनिक उपकरण के रूप में प्रदर्शित किया गया है। इस लेख में, जांच की उपयोगिता को अतिरिक्त फ्लोरिमेट्री, कॉन्फोकल माइक्रोस्कोपी और फ्लो साइटोमेट्री प्रयोगों के माध्यम से प्रदर्शित किया गया था जहां सापेक्ष एएलडीएच 1 ए 1 गतिविधि पांच डिम्बग्रंथि के कैंसर सेल लाइनों के एक पैनल में निर्धारित की गई थी।
Introduction
कैंसर स्टेम सेल (सीएससी) ट्यूमर कोशिकाओं की एक उप-जनसंख्या है जो स्टेम सेलजैसे गुणों का प्रदर्शन करती है। अपने गैर-कैंसर समकक्षों के समान, सीएससी में आत्म-नवीनीकरण और प्रसार करने की असाधारण क्षमता होती है। अन्य अंतर्निहित तंत्रों के साथ, जैसे एटीपी-बाइंडिंग कैसेट ट्रांसपोर्टरों के अपरेग्यूलेशन, सीएससी अक्सर प्रारंभिक सर्जिकल डिबल्किंग प्रयासों से बच जाते हैं, साथ ही बाद में सहायक चिकित्सा2। उपचार प्रतिरोध3, रिलैप्स4 और मेटास्टेसिस5 में उनकी महत्वपूर्ण भूमिका के कारण, सीएससी कैंसर अनुसंधान में प्राथमिकता बन गए हैं। यद्यपि विभिन्न प्रकार के सेल सतह एंटीजन (जैसे, सीडी 133) हैं जिनका उपयोग सीएससी6 की पहचान करने के लिए किया जा सकता है, साइटोप्लाज्म में पाए जाने वाले एल्डिहाइड डिहाइड्रोजनेज (एएलडीएच) की एंजाइमेटिक गतिविधि का लाभ उठाना एक आकर्षक विकल्प के रूप मेंउभरा है। एएलडीएच 19 एंजाइमों का एक सुपरफैमिली है जो प्रतिक्रियाशील अंतर्जात और ज़ेनोबायोटिक एल्डिहाइड के ऑक्सीकरण को संबंधित कार्बोक्जिलिक एसिडउत्पादों में उत्प्रेरित करने के लिए जिम्मेदार है।
सामान्य तौर पर, एल्डिहाइड डिटॉक्सिफिकेशन अवांछनीय क्रॉसलिंकिंग घटनाओं और ऑक्सीडेटिव तनाव से कोशिकाओं की रक्षा करने में महत्वपूर्ण है जो स्टेम सेल अखंडताको नुकसान पहुंचा सकता है। इसके अलावा, 1 ए 1 आइसोफॉर्म रेटिनोइक एसिड चयापचय को नियंत्रित करता है, जो बदले में रेटिनाल्डिहाइड सिग्नलिंग10 के माध्यम से स्टेमनेस को प्रभावित करता है। AlDeSense 11,12, एक छोटे अणु गतिविधि-आधारित संवेदन (ABS) जांच जो चुनिंदा ALDH1A1 गतिविधि का पता लगाने के लिए है, हाल ही में विकसित किया गया था। एबीएस डिजाइन एक बाध्यकारी घटना के बजाय रासायनिक परिवर्तन के माध्यम से विश्लेषण का पता लगाने को प्राप्त करते हैं, जिससे उच्च चयनात्मकता की अनुमति मिलती है और ऑफ-टारगेट प्रतिक्रियाओं में कमी आती है 13,14,15,16। आइसोफॉर्म-चयनात्मक फ्लोरोजेनिक जांच का डिजाइन सिद्धांत एक दाता-फोटोप्रेरित इलेक्ट्रॉन ट्रांसफर (डी-पीईटी) शमन तंत्र17 पर निर्भर करता है, जो एल्डिहाइड कार्यात्मक समूह से उत्पन्न होता है, जो जांच18 के फ्लोरोसेंट हस्ताक्षर को दबाने का कार्य करता है। कार्बोक्जिलिक एसिड में एएलडीएच 1 ए 1-मध्यस्थता रूपांतरण पर, विकिरण छूट को अत्यधिक फ्लोरोसेंट उत्पाद उत्पन्न करने के लिए अनलॉक किया जाता है। चूंकि डी-पीईटी शमन कभी भी 100% कुशल नहीं होता है, अवशिष्ट प्रतिदीप्ति जो संभावित झूठे सकारात्मक परिणामों का कारण बन सकती है, को Ctrl-AlDeSense के विकास के माध्यम से इस परख को स्थापित करते समय माना गया था, जो मिलान फोटोफिजिकल विशेषताओं (जैसे, क्वांटम उपज) और कोशिकाओं में एक समान साइटोप्लाज्मिक धुंधला पैटर्न के साथ एक गैर-उत्तरदायी अभिकर्मक था। जब अग्रानुक्रम में उपयोग किया जाता है, तो यह अद्वितीय जोड़ी उच्च एएलडीएच 1 ए 1 गतिविधि वाली कोशिकाओं को उन लोगों से मज़बूती से अलग कर सकती है जो फ्लोरिमेट्री, आणविक इमेजिंग और फ्लो साइटोमेट्री के माध्यम से निम्न स्तर प्रदर्शित करते हैं। पारंपरिक इम्यूनोहिस्टोकेमिकल विधियों पर आइसोफॉर्म-चयनात्मक सक्रिय रंगों के उपयोग से कई प्रमुख फायदे जुड़े हुए हैं। उदाहरण के लिए, सीएससी को ट्यूमर के भीतर गहराई से दफन करने की परिकल्पना की जाती है, और इस प्रकार बड़े एंटीबॉडी19 के सापेक्ष एक छोटे अणु के लिए अधिक सुलभ होते हैं। इसके अतिरिक्त, मुड़ा हुआ फ्लोरोसेंट उत्पाद किसी भी सेलुलर घटक को सहसंयोजक रूप से संशोधित नहीं करता है, जिसका अर्थ है कि इसे सीएससी को असंशोधित स्थिति में छोड़ने के लिए धोने के चक्रों के माध्यम से आसानी से हटाया जा सकता है। अंत में, टर्न-ऑन प्रतिक्रिया केवल व्यवहार्य कोशिकाओं और कार्यों की पहचान करती है, एमटीटी परख की तरह, एनएडी + कोफ़ेक्टर पर इसकी निर्भरता के कारण।
चित्रा 1: एल्डेसेंस के फ्लोरोसेंट टर्न-ऑन का योजनाबद्ध प्रदर्शन। आइसोफॉर्म-चयनात्मक डाई एएलडीएच 1 ए 1 द्वारा सक्रिय है और इसका उपयोग फ्लोरिमेट्री, आणविक इमेजिंग और फ्लो साइटोमेट्री के माध्यम से डिम्बग्रंथि के कैंसर कोशिकाओं में ऊंचा एएलडीएच 1 ए 1 गतिविधि की पहचान करने के लिए किया जा सकता है। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।
पिछले काम में, आइसोफॉर्म-चयनात्मक फ्लोरोजेनिक जांच परख ने के 562 मानव क्रोनिक ल्यूकेमिया कोशिकाओं, एमडीए-एमबी -231 मानव स्तन कैंसर कोशिकाओं और बी 16 एफ 0 मुराइन मेलेनोमा कोशिकाओं में एएलडीएच कम (एएलडीएच -) कोशिकाओं से एएलडीएच उच्च (एएलडीएच +) कोशिकाओं को सफलतापूर्वक स्तरीकृत किया। यह महत्वपूर्ण है क्योंकि, कई कैंसर प्रकारों के लिए, उच्च एएलडीएच 1 ए 1 प्रोटीन अभिव्यक्ति एक खराब नैदानिक पूर्वानुमान20 का संकेत देती है। यह मानता है कि एएलडीएच 1 ए 1 के ऊंचे स्तर सीएससी का संकेत हैं जो उपचार से बच सकते हैं, प्रतिरोध विकसित कर सकते हैं, और पूरे शरीर में फैल सकते हैं। हालांकि, डिम्बग्रंथि के कैंसर के मामले में, विपरीत खोज की रिपोर्ट करने वाले अध्ययन हैं (उच्च एएलडीएच 1 ए 1 अभिव्यक्ति बेहतर रोगी अस्तित्व से जुड़ी हुई है) 21,22,23,24। हालांकि यह पहली नज़र में विरोधाभासी दिखाई दे सकता है, अभिव्यक्ति आवश्यक रूप से एंजाइम गतिविधि से संबंधित नहीं है, जो ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट (जैसे, पीएच फ्लक्स, ऑक्सीजन ग्रेडिएंट), एनएडी + कोफ़ेक्टर या एल्डिहाइड सब्सट्रेट्स की उपलब्धता, कार्बोक्जिलिक एसिड (उत्पाद निषेध) के स्तर और पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधनों में परिवर्तन से प्रभावित हो सकती है जो एंजाइम गतिविधि को बदल सकती हैं25 . इसके अतिरिक्त, डिम्बग्रंथि के कैंसर को पांच मुख्य हिस्टोलॉजिकल प्रकारों (उच्च श्रेणी के सीरस, निम्न-ग्रेड सीरस, एंडोमेट्रियोइड, स्पष्ट कोशिका और श्लेष्म) में विभाजित किया गया है, जिसे हम अनुमान लगाते हैं कि एएलडीएच 1 ए 1 गतिविधि26 के परिवर्तनीय स्तर होंगे। डिम्बग्रंथि के ट्यूमर में एएलडीएच 1 ए 1 गतिविधि की जांच करने के लक्ष्य के साथ, ऊपर उल्लिखित विभिन्न हिस्टोलॉजिकल प्रकारों से संबंधित पांच डिम्बग्रंथि के कैंसर सेल लाइनों के पैनल में एएलडीएच 1 ए 1 + आबादी की पहचान करने के लिए एक आइसोफॉर्म-चयनात्मक फ्लोरोजेनिक जांच परख को नियोजित किया गया था। इस अध्ययन में परीक्षण की गई सेल लाइनों में बीजी -1, काओव -3, आईजीआरओवी -1, ओवीसीएआर -3 और पीईओ 4 कोशिकाएं शामिल हैं, जो स्पष्ट सेल और सीरस हिस्टोटाइप को कवर करती हैं। इसमें, शोधकर्ताओं के लिए सीएससी की पहचान करने के लिए जांच की बहुमुखी प्रतिभा और सामान्यीकरण पर प्रकाश डाला गया था जो अन्य अमर कैंसर सेल लाइनों के साथ-साथ रोगी के नमूनों में समान अध्ययन करना चाहते हैं। AlDeSense का उपयोग जटिल ऊतक माइक्रोएन्वायरमेंट में सीएससी रखरखाव में शामिल जैव रासायनिक मार्गों पर प्रकाश डालेगा और संभावित रूप से रोग का निदान करने और कैंसर की आक्रामकता को मापने के लिए एक नैदानिक उपकरण के रूप में काम करेगा।
Protocol
Representative Results
Discussion
पैन-चयनात्मकता कई एएलडीएच जांच की एक प्रमुख सीमा है; हालांकि, कई आइसोफॉर्म-चयनात्मक उदाहरण हाल ही में32,33,34,35,36,37,38,39,40,41</su…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
इस काम को नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ (आर 35 जीएम 133581 से जेसी) और इलिनोइस ग्रेजुएट स्कॉलरशिप (एसजी को सम्मानित) में कैंसर सेंटर द्वारा समर्थित किया गया था। जेसी समर्थन के लिए केमिली और हेनरी ड्रेफस फाउंडेशन को धन्यवाद देता है। लेखकों ने AlDeSense और AlDeSense AM के स्टॉक तैयार करने में अपने प्रारंभिक योगदान के लिए डॉ थॉमस ई बेयररूड को धन्यवाद दिया। हम विभिन्न सिंथेटिक अग्रदूतों को तैयार करने में उनकी सहायता के लिए श्री ओलिवर डी पिचार्डो पेगुएरो और श्री जोसेफ ए फोरज़ानो को धन्यवाद देते हैं। एरिक नेल्सन (आणविक और एकीकृत फिजियोलॉजी विभाग, यूआईयूसी) को काव -3, आईजीआरओवी -1 और पीईओ 4 कोशिकाओं के लिए धन्यवाद देते हैं। हम बीजी -1 कोशिकाओं के लिए प्रोफेसर पॉल हर्गेनरोथर (रसायन विज्ञान विभाग, यूआईयूसी) को धन्यवाद देते हैं। हम ज़ीस एलएसएम 700 कॉन्फोकल माइक्रोस्कोप और संबंधित सॉफ्टवेयर तक पहुंच के लिए कार्ल आर विसे इंस्टीट्यूट फॉर जीनोमिक बायोलॉजी में कोर सुविधाओं को धन्यवाद देते हैं। हम बीडी एलएसआर द्वितीय सीएमटीओ विश्लेषक तक पहुंच के लिए फ्लो साइटोमेट्री सुविधा को धन्यवाद देते हैं। सैंड्रा मैकमास्टर्स और सेल मीडिया सुविधा को सेल संस्कृति मीडिया तैयार करने में सहायता के लिए धन्यवाद देते हैं।
Materials
| 0.25% Trypsin, 0.1% EDTA in HBSS w/o Calcium, Magnesium and Sodium Bicarbonate | Corning | 25-050-CI | |
| 1x Phosphate Buffer Saline | Corning | 21-040-CMX12 | |
| AccuSpin Micro 17R | Fisher Scientific | 13-100-675 | |
| AlDeSense | Synthesized in-house | ||
| BG-1 | A gift provided by the Prof. Paul Hergenrother Lab, University of Illinois Urbana-Champaign | ||
| BioLite 25cm2 Flask | Thermo Fisher Scientific | 130189 | |
| Biosafety Cabinet 1300 series A2 | Thermo Fisher Scientific | ||
| Caov-3 | A gift provided by the Prof. Erik Nelson Lab, University of Illinois Urbana-Champaign | ||
| Cell homogenizer | Fisher Scientific | ||
| Centrifuge 5180R | Eppendorf | 22627040 | |
| Contrl-AlDeSense | Synthesized in-house | ||
| DMEM, 10% FBS, 1% P/S | Prepared by UIUC cell media facility | ||
| Falcon Round-Bottom Polystyrene Test Tubes with Cell Strainer Snap Cap, 5mL | Corning | 352003 | |
| FCS Express 6 | Provided by UIUC CMtO | ||
| FL microscope | EVOS | ||
| Fluorometer | Photon Technology International | ||
| Forma Series II Water-Jacketed CO2 Incubator | Fisher Scientific | 3110 | |
| IGROV-1 | A gift provided by the Prof. Erik Nelson Lab, University of Illinois Urbana-Champaign | ||
| ImageJ | NIH | ||
| Innova 42R Incubated Shaker | |||
| LSM 700 | Zeiss | ||
| LSR II | BD | ||
| Nunc Lab-Tek Chambered #1.0 Borosicilate Coverglass System | Thermo Fisher Scientific | 155383 | |
| OVCAR-3 | ATCC | HTB-161 | |
| PEO4 | A gift provided by the Prof. Erik Nelson Lab, University of Illinois Urbana-Champaign | ||
| Pierce Protease Inhibitor Tablets | Thermo Scientific | A32963 | |
| Poly-L-Lysine | Cultrex | 3438-100-01 | |
| Rocker | VWR | ||
| RPMI, 10% FBS, 1% P/S | Prepared by UIUC cell media facility | ||
| RPMI, 20% FBS, 1% P/S, 0.01 mg/mL Insulin | Prepared by UIUC cell media facility |
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