うつ病ラットモデルにおけるモンゴル伝統医学Zadi-5の行動薬理学およびネットワーク薬理学に基づく分析
Summary
本プロトコルは、うつ病におけるモンゴルの伝統的な薬であるZadi-5の治療効果の行動テスト検証とバイオインフォマティカル予測のための方法を説明しています。
Abstract
Zadi-5は、うつ病や刺激症状の治療に広く使用されているモンゴルの伝統医学です。うつ病に対するZadi-5の治療効果は以前に報告された臨床試験で示されていますが、薬物に存在する活性医薬品化合物の同一性と影響は完全には解明されていません。.この研究では、ネットワーク薬理学を使用して薬物組成を予測し、Zadi-5錠剤の治療活性化合物を特定しました。ここでは、慢性予測不能軽度ストレス(CUMS)のラットモデルを確立し、オープンフィールドテスト(OFT)、モリス水迷路(MWM)分析、およびショ糖消費テスト(SCT)を実施して、うつ病におけるZadi-5の潜在的な治療効果を調査しました。この研究は、うつ病に対する Zadi-5 の治療効果を実証し、障害に対する Zadi-5 の作用のクリティカル パスを予測することを目的としています。フルオキセチン(陽性対照)群とZadi-5群の垂直および水平スコア(OFT)、SCT、およびゾーン交差数は、CUMS群のラットよりも有意に高かった(P < 0.05)。ネットワーク薬理学分析の結果によると、PI3K-AKT経路はZadi-5の抗うつ効果に不可欠であることがわかりました。
Introduction
うつ病は、大うつ病性障害(MDD)とも呼ばれ、重度の神経精神疾患であり、社会の医学的および経済的負担を増大させる原因となっています。関連する複雑さ、罹患率、および死亡率のために、この障害の治療法を見つけるためにかなりの量の研究が行われてきました1,2。世界保健機関(WHO)のメンタルヘルス調査によると、現在、世界中で約3億5000万人がうつ病とそれに関連する症状に苦しんでいます。うつ病は、2030年までに世界の疾病負荷の主な原因として、がんと心血管疾患を追い越すと予測されています。したがって、うつ病の予防と治療は、近い将来、世界的な優先事項となるでしょう3。MDDの病因はまだ解明されていません。それでも、遺伝的素因、視床下部-下垂体-副腎軸の機能不全、神経伝達物質分泌の減少、神経免疫調節不全による神経炎症、細胞アポトーシス、および細胞増殖の減少4,5。
これらの因子の中でも、神経免疫調節不全による神経炎症や神経栄養因子の分泌変化は、うつ病をはじめとする多くの精神疾患の発症に関与していることが特に注目されています6。過去10年間、学者たちは、海馬が再生神経機能の主要な部位であり、感情と認知の調節に関与していることを実証してきました。この点で、海馬ニューロンは開発中の抗うつ薬の新規治療標的として認識されています7,8。また、海馬は記憶の学習や定着において、短期記憶や長期記憶にも関与していることが報告されています。具体的には、海馬のCA1領域における錐体ニューロンの不足は、逆行性および順行性健忘症を引き起こす9。典型的な抗うつ薬の治療戦略は、海馬の歯状回における細胞増殖と神経新生を促進することを目的としています。創薬化学技術に基づいて合成された天然物由来の化合物や低分子は、さまざまな神経精神疾患に対する革新的な治療薬の主要な供給源と考えられています。
モンゴル高原の遊牧民の子孫であるモンゴルの伝統薬は、長い歴史と理論的な医療体制が確立されており、様々な薬効成分が協調して作用し、相乗的な機能を生み出すため、マルチターゲット・マルチパスウェイ効果を発揮します。Zadi-5は、そのような薬の中でも確立された製剤であり、モンゴルの優れた臨床医である高石博士(1804-1876)によって書かれた「高石博士の臨床経験」に初めて記録されました。モンゴルでは、苦痛、動悸、刺激、心臓刺すような痛みの症状を治療するためにこれらの錠剤を使用することが長い間臨床的に行われてきました10,11。さらに、Zadi-5は、罹患した患者の脳卒中後うつ病の緩和に効果があることが証明されています12。CUMSに関する最近の実験的研究により、Zadi-5製剤は中枢神経伝達物質を調節することによりうつ病を緩和することが明らかになりました13。実際、Zadi-5では、うつ病のラットモデルにおいて、脳由来神経栄養因子(BDNF)とチロシンキナーゼ受容体B(TrkB)のレベルの上昇が検出され、学習と記憶の改善と相関しています14。しかし、そのようなうつ病の緩和のためのZadi-5の正確な作用機序は解明されていません。.
この研究は、行動テストを使用してラットのうつ病に対するZadi-5の治療効果を実証し、Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology(TCMSP)とSwiss Target Predictionを使用してZadi-5の成分を特定し、うつ病の治療におけるモンゴルの伝統医学であるZadi-5の有効性の根底にある潜在的なメカニズムを予測することを目的としています。
Protocol
Representative Results
Discussion
うつ病は、気分の落ち込み、無快感症、エネルギー不足を特徴とする精神疾患です。この障害は、注意散漫、認知機能障害、社会的引きこもり、不眠症、性機能障害、および胃腸疾患を伴います18,19。うつ病の研究では、新薬の病態メカニズムと効果を理解するために、動物モデルを確立することが重要です。この研究では、CUMS誘発ラットうつ病?…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
中国の内モンゴル医科大学のモンゴル医学部が提供する機器と実験室に感謝しています。本研究は、中国国家自然科学基金会(81760762)および中国内モンゴル自治区衛生健康委員会科学技術計画プロジェクト(202201300)の支援を受けて行われました。
Materials
| Cytoscape software | version 3.7.0 | ||
| Fluoxetine | Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd | J20160029 | |
| Morris water maze video trail analysing system | Tai Meng Tech Co., Ltd | WMT-200 | |
| Sprague Dawley rats | Beijing Biotechnology Co., Ltd, China | SCXK (JING) 2016-0002 | |
| video tracking system | Tai Meng Tech Co., Ltd | ZH-ZFT | |
| Zadi-5 pill | Pharmaceutical Preparation Center of International Mongolian Hospital, Inner Mongolia, China | M1301006 |
Riferimenti
- Jiang, N., et al. The antidepressant-like effects of Shen Yuan in a chronic unpredictable mild stress rat model. Frontiers in Psychiatry. 12, 622204 (2021).
- Yang, L. F., et al. The effects of psychological stress on depression. Current Neuropharmacology. 13 (4), 494-504 (2015).
- Liu, Q. Q., et al. Changes in the global burden of depression from 1990 to 2017: Findings from the Global Burden of Disease study. Journal of Psychiatric Research. 126, 134-140 (2020).
- Pinto, B., Conde, T., Domingues, I., Domingues, M. R. Adaptation of lipid profiling in depression disease and treatment: A critical review. International Journal of Molecular Sciences. 23 (4), 2032 (2022).
- Rahman, S., et al. Increased serum resistin but not G-CSF levels are associated in the pathophysiology of major depressive disorder: Findings from a case-control study. PLoS One. 17 (2), 0264404 (2022).
- Liu, C., et al. Danzhi Xiaoyao powder promotes neuronal regeneration by downregulating Notch signaling pathway in the treatment of generalized anxiety disorder. Frontiers in Pharmacology. 12, 772576 (2021).
- Tanti, A., Belzung, C. Hippocampal neurogenesis: a biomarker for depression or antidepressant effects? Methodological considerations and perspectives for future research. Cell and Tissue Research. 354 (1), 203-219 (2013).
- Zhu, C., et al. Silencing of RGS2 enhances hippocampal neuron regeneration and rescues depression-like behavioral impairments through activation of cAMP pathway. Brain Research. 1746, 147018 (2020).
- Toda, T., Parylak, S. L., Linker, S. B., Gage, F. H. The role of adult hippocampal neurogenesis in brain health and disease. Molecular Psychiatry. 24 (1), 67-87 (2019).
- Bold, S. . History and Development of Traditional Mongolian Medicine, third edition. , (2013).
- Medical, E. committee of Mongolian Encyclopedia. . Mongolian Studies’ Encyclopedia: Mongolian Medicine, third edition. , (2012).
- Fan, L., Wang, W. Clinical observation of Mongolian medicine Zadi-5 combined with Western medicine to treat depression after stroke. China Practice Medicine. 14 (2), 115-116 (2019).
- Hu, R. L. B. G., et al. Experimental research on nutmeg wuwei pills against of depression model rats behavior and hippocampus monoamine neurotransmitters. Chinese Journal of ETMF. 21 (11), 146-149 (2015).
- Hu, R. L. B. G., et al. Effects of Rou kou Wuwei Pill on the learning and memory abilities and the expression of BDNF and TrkB in hippocampus of depression rats. CJTCMP. 32 (8), 3797-3800 (2017).
- Yang, ., et al. Morinda officinalis oligosaccharides mitigate depression-like behaviors in hypertension rats by regulating Mfn2-mediated mitophagy. J Neuroinflammation. 20 (1), 31 (2023).
- Hu, R. L. B. G., et al. Effect of Zadi Wuwei pills on behaviors and learning memory in the depression model rats. World Journal of ITWM. 10 (10), 1367-1370 (2015).
- Ghasemi, M., Raza, M., Dehpour, A. R. NMDA receptor antagonists augment antidepressant-like effects of lithium in the mouse forced swimming test. Journal of Psychopharmacology. 24 (4), 585-594 (2010).
- Zhang, Y., et al. tea attenuates chronic unpredictable mild stress-induced depressive-like behavior in rats via the gut-brain axis. Nutrients. 14 (1), 99 (2021).
- Kandola, A., Ashdown-Franks, G., Hendrikse, J., Sabiston, C. M., Stubbs, B. Physical activity and depression: Towards understanding the antidepressant mechanisms of physical activity. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 107, 525-539 (2019).
- Sun, J., et al. Clostridium butyricum attenuates chronic unpredictable mild stress-induced depressive-like behavior in mice via the gut-brain axis. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 66 (31), 8415-8421 (2018).
- Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: Consistency and behavioural-neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52 (2), 90-110 (2005).
- Albrakati, A., et al. Neuroprotective efficiency of prodigiosins conjugated with selenium nanoparticles in rats exposed to chronic unpredictable mild stress is mediated through antioxidative, anti-inflammatory, anti-apoptotic, and neuromodulatory activities. International Journal of Nanomedicine. 16, 8447-8464 (2021).
- Chan, K., et al. Good practice in reviewing and publishing studies on herbal medicine, with special emphasis on traditional Chinese medicine and Chinese materia medica. Journal of Ethnopharmacology. 140 (3), 469-475 (2012).
- Su, H., et al. Exploration of the mechanism of Lianhua Qingwen in treating influenza virus pneumonia and new coronavirus pneumonia with the concept of "different diseases with the same treatment" based on network pharmacology. Evidence Based Complementary Alternative Medicine. 2022, 5536266 (2022).
- Zhou, P., et al. Network pharmacology and molecular docking analysis on pharmacological mechanisms of Astragalus membranaceus in the treatment of gastric ulcer. Evidence Based Complementary Alternative Medicine. 2022, 9007396 (2022).
- Hou, Y., et al. Salidroside intensifies mitochondrial function of CoCl2-damaged HT22 cells by stimulating PI3K-AKT-MAPK signaling pathway. Phytomedicine. 109, 154568 (2023).
- Aoyagi, T., Matsui, T. Phosphoinositide-3 kinase signaling in cardiac hypertrophy and heart failure. Current Pharmaceutical Design. 17 (18), 1818-1824 (2011).
- Zhu, H., et al. The neuroprotection of liraglutide against ischaemia-induced apoptosis through the activation of the PI3K/AKT and MAPK pathways. Scientific Reports. 6, 26859 (2016).
- Radak, Z., Zhao, Z., Koltai, E., Ohno, H., Atalayet, M. Oxygen consumption and usage during physical exercise: The balance between oxidative stress and ROS-dependent adaptive signaling. Antioxidants & Redox Signaling. 18 (10), 1208-1246 (2013).
- Wang, X., et al. Salidroside, a phenyl ethanol glycoside from Rhodiola crenulata, orchestrates hypoxic mitochondrial dynamics homeostasis by stimulating Sirt1/p53/Drp1 signaling. Journal of Ethnopharmacology. 2022, 115278 (2022).
