Нейростимуляция замкнутого цикла для персонализированного лечения большого депрессивного расстройства на основе биомаркеров
Summary
Глубокая стимуляция мозга, вызванная специфичным для пациента нейронным биомаркером состояния с выраженными симптомами, может лучше контролировать симптомы большого депрессивного расстройства по сравнению с непрерывной стимуляцией с разомкнутым контуром. Этот протокол обеспечивает рабочий процесс для идентификации специфического для пациента нейронного биомаркера и контроля доставки терапевтической стимуляции на основе идентифицированного биомаркера.
Abstract
Глубокая стимуляция мозга включает в себя введение электрической стимуляции в целевые области мозга для получения терапевтического эффекта. В контексте большого депрессивного расстройства (БДР) в большинстве исследований на сегодняшний день применялась непрерывная или открытая стимуляция с многообещающими, но неоднозначными результатами. Одним из факторов, способствующих этим неоднозначным результатам, может быть время применения стимуляции. Стимуляция, специфичная для состояний с высокими симптомами, персонализированным и отзывчивым образом, может быть более эффективной в уменьшении симптомов по сравнению с непрерывной стимуляцией и может позволить избежать снижения терапевтических эффектов, связанных с привыканием. Кроме того, меньшая общая продолжительность стимуляции в день выгодна для снижения энергопотребления устройства. Этот протокол описывает экспериментальный рабочий процесс с использованием хронически имплантируемого устройства нейростимуляции для достижения стимуляции замкнутого цикла у лиц с резистентной к лечению БДР. Эта парадигма основана на определении специфического для пациента нейронного биомаркера, связанного с состояниями с высокими симптомами, и программировании детекторов устройства таким образом, чтобы стимуляция запускалась этим считыванием состояния симптома. Описанные процедуры включают в себя получение нейронных записей одновременно с отчетами о симптомах пациента, использование этих данных в подходе модели пространства состояний для дифференциации состоятельных и высоких состояний и соответствующих нейронных функций, а также последующее программирование и настройку устройства для проведения терапии стимуляции с замкнутым контуром.
Introduction
Большое депрессивное расстройство (БДР) — это нервно-психическое заболевание, характеризующееся аберрантной активностью на сетевом уровне и связностью1. Заболевание проявляется различными симптомами, которые варьируются у разных людей, колеблются с течением времени и могут быть вызваны различными нейронными цепями 2,3. Примерно 30% пациентов с БДР не поддаются стандартномулечению4, что указывает на необходимость применения новых подходов.
Глубокая стимуляция мозга (DBS) — это форма нейромодуляции, при которой электрический ток доставляется в целевые области мозга с целью модуляции активности. DBS для лечения БДР был очень успешным в некоторых приложениях 5,6, но также не смог воспроизвести его в более крупных исследованиях 7,8. Во всех упомянутых исследованиях использовалась стимуляция с разомкнутым контуром9, при которой предполагаемая терапевтическая стимуляция осуществлялась непрерывно с фиксированными параметрами. В отличие от этого, стимуляция с замкнутым контуром обеспечивает стимуляцию на основе запрограммированного биомаркера или паттерна нейронной активности, связанного с состоянием симптома10. Существует две основные реализации стимуляции с обратной связью: адаптивная стимуляция и адаптивная стимуляция11. Адаптивная стимуляция обеспечивает всплески стимуляции с постоянными параметрами (например, частотой, амплитудой, длительностью импульса) при соблюдении запрограммированных критериев. При адаптивной стимуляции параметры стимуляции динамически изменяются в зависимости от измеряемого биомаркера в соответствии с алгоритмом, который может иметь несколько точек фиксации или автоматическую непрерывную настройку. Стимуляция может быть непрерывной или прерывистой с адаптивной стимуляцией. Адаптивная стимуляция показала более высокую эффективность, чем стимуляция с разомкнутым контуром, в контроле симптомов болезни Паркинсона12. Ответная нейростимуляция при эпилепсии 13 одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), в то время как ранние исследования чувствительной стимуляции при БДР 14 и адаптивной стимуляции при синдроме Туретта15 и эссенциальном треморе16 также показывают терапевтическую пользу.
Для реализации стимуляции с обратной связью необходимо выбрать и отследить физиологический сигнал, чтобы сообщить, когда должна быть проведена стимуляция. Эта обратная связь является ключевым различием между стимуляцией с открытым и замкнутым контуром и реализуется путем выбора биомаркера. Этот протокол предусматривает процедуру определения персонализированного биомаркера в соответствии с совокупностью симптомов, испытываемых данным человеком. Будущие мета-анализы пациентов покажут, существуют ли общие биомаркеры у разных людей, или же гетерогенные проявления симптомов БДР и лежащие в их основе схемы требуют персонализированного подхода17,18. Использование устройств DBS, способных как распознавать нейронную активность, так и доставлять электрическую стимуляцию, позволяет как обнаружить этот биомаркер, так и реализовать нейромодуляцию с обратной связью. Этот подход предполагает тесную временную связь между нейронной активностью и конкретными симптоматическими состояниями и может быть применим не ко всем показаниям или симптомам.
В то время как такие признаки, как болезнь Паркинсона и эссенциальный тремор, имеют симптомы, которые можно измерить с помощью периферических датчиков (например, тремор, ригидность), симптомы БДР, как правило, сообщаются пациентом или оцениваются клиницистом с помощью стандартизированных вопросов и наблюдения. В контексте накопления достаточного количества данных для расчета персонализированного биомаркера оценки клиницистов непрактичны, и поэтому используются отчеты пациентов о симптомах с помощью оценочных шкал. К таким шкалам относятся визуальные аналоговые шкалы депрессии (VAS-D), тревоги (VAS-A) и энергии (VAS-E)19, а также шестивопросная форма шкалы оценки депрессии Гамильтона (HAMD-6)20. Одновременная запись нейронной активности и заполнение этих оценок симптомов с самоотчетами обеспечивают парный набор данных, который можно использовать для изучения взаимосвязей между спектральными особенностями нейронного сигнала, связанными с состояниями с высоким уровнем симптомов или предсказывающими их.
Вычислительные подходы, такие как моделирование пространства состояний, могут быть использованы для выявления взаимосвязей между состояниями симптомов и нейронными функциями. Теоретико-графовые методы привлекательны для описания пространства состояний21 , поскольку они позволяют обнаруживать состояния в различных временных масштабах путем явного моделирования временной близости между измерениями22. Модель пространства состояний симптомов определяет периоды времени, в течение которых существует общий фенотип симптомов пациента, и может точно определить подсостояния симптомов, в которых оценки по конкретным параметрам депрессии пациента различаются в зависимости от окружающей среды или контекста. Замкнутый подход основан на обнаружении состояний симптомов на основе основной активности мозга. Классификация на основе машинного обучения является заключительным этапом, который помогает определить комбинацию статистических признаков, полученных из сигналов активности мозга, которая наилучшим образом различает два или более симптоматических состояний14. Этот двухступенчатый подход объясняет вариабельность симптомов пациента с течением времени и связывает систематические паттерны вариации симптомов с активностью мозга.
В настоящем протоколе используется адаптивная система нейростимуляции NeuroPace (RNS)13,23. Процедуры по определению оптимального места (мест) и параметров стимуляции выходят за рамки данного протокола. Тем не менее, возможности стимуляции данного устройства важно учитывать при разработке нейростимуляции с замкнутым контуром. Для устройства, используемого в этом протоколе, стимуляция контролируется током и подается между анодом (анодами) и катодом (катодами). В качестве анода (анодов) или катода (катодов) может быть выбран один или несколько электродных контактов или Can (имплантируемый нейростимулятор [INS]). Частота стимуляции (1-333,3 Гц), амплитуда (0-12 мА), длительность импульса (40-1000 мкс на фазу) и продолжительность (10-5000 мс на стимулятор) предварительно запрограммированы. Предыдущие параметры могут быть установлены независимо для пяти методов стимуляции; Эти методы лечения проводятся последовательно, если критерии выявления продолжают соблюдаться. Невозможно одновременно подавать несколько сигналов стимуляции (например, нельзя одновременно подавать две разные частоты стимуляции). Форма волны стимуляции представляет собой симметричную двухфазную прямоугольную волну и не может быть изменена.
Protocol
Representative Results
Discussion
Глубокая стимуляция мозга стала признанной терапией болезни Паркинсона, эссенциального тремора, дистонии и эпилепсии, и активно исследуется при многих других психоневрологических состояниях26,27,28,29. Подавляющее бол…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Эта работа была поддержана Семейным фондом Рэя и Дагмар Долби через Департамент психиатрии Калифорнийского университета в Сан-Франциско (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK) и получила награду Национальных институтов здравоохранения No 1. K23NS110962 (KWS), грант NARSAD для молодых исследователей от Фонда исследований мозга и поведения (KWS) и премия Trailblazer Award (KWS) 1907 года.
Materials
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-3.5 | 30 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-10 | 30 cm length, 10 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-3.5 | 44 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-10 | 44 cm length, 10 mm contact spacing |
| Hat with velcro | Self-assembled | NA | Optional |
| Jupyter Notebook | Project Jupyter | NA | |
| Magnet | Neuropace | M-01 | |
| Programmer | Neuropace | PGM-300 | Clinician tablet |
| Python 3.10 | Python | NA | |
| Remote Monitor | Neuropace | 5000 | Patient laptop |
| Responsive Neurostimulation System (RNS) | Neuropace | RNS-320 | |
| Wand | Neuropace | W-02 |
Riferimenti
- Kaiser, R. H., Andrews-Hanna, J. R., Wager, T. D., Pizzagalli, D. A. Large-scale network dysfunction in major depressive disorder: A meta-analysis of resting-state functional connectivity. JAMA Psychiatry. 72 (6), 603-611 (2015).
- Goldstein-Piekarski, A. N., et al. Mapping neural circuit biotypes to symptoms and behavioral dimensions of depression and anxiety. Biological Psychiatry. 91 (6), 561-571 (2022).
- Williams, L. M. Precision psychiatry: a neural circuit taxonomy for depression and anxiety. The Lancet Psychiatry. 3 (5), 472-480 (2016).
- Ionescu, D. F., Rosenbaum, J. F., Alpert, J. E. Pharmacological approaches to the challenge of treatment-resistant depression. Dialogues in Clinical Neuroscience. 17 (2), 111-126 (2015).
- Mayberg, H. S., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron. 45 (5), 651-660 (2005).
- Kennedy, S. H., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: follow-up after 3 to 6 years. The American Journal of Psychiatry. 168 (5), 502-510 (2011).
- Holtzheimer, P. E., et al. Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a multisite, randomised, sham-controlled trial. The Lancet Psychiatry. 4 (11), 839-849 (2017).
- Dougherty, D. D., et al. A randomized sham-controlled trial of deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for chronic treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 78 (4), 240-248 (2015).
- Morishita, T., Fayad, S. M., Higuchi, M., Nestor, K. A., Foote, K. D. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: systematic review of clinical outcomes. Neurotherapeutics. 11 (3), 475-484 (2014).
- Lo, M. -. C., Widge, A. S. Closed-loop neuromodulation systems: next-generation treatments for psychiatric illness. International Review of Psychiatry. 29 (2), 191-204 (2017).
- Hoang, K. B., Cassar, I. R., Grill, W. M., Turner, D. A. Biomarkers and stimulation algorithms for adaptive brain stimulation. Frontiers in Neuroscience. 11, 564 (2017).
- Little, S., et al. Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson disease. Annals of Neurology. 74 (3), 449-457 (2013).
- Jarosiewicz, B., Morrell, M. The RNS system: brain-responsive neurostimulation for the treatment of epilepsy. Expert Review of Medical Devices. 18 (2), 129-138 (2021).
- Scangos, K. W., et al. Closed-loop neuromodulation in an individual with treatment-resistant depression. Nature Medicine. 27 (10), 1696-1700 (2021).
- Cagle, J. N., et al. Embedded human closed-loop deep brain stimulation for Tourette syndrome: a nonrandomized controlled trial. JAMA Neurology. 79 (10), 1064-1068 (2022).
- He, S., et al. Closed-loop deep brain stimulation for essential tremor based on thalamic local field potentials. Movement Disorders. 36 (4), 863-873 (2021).
- Drysdale, A. T., et al. Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression. Nature Medicine. 23 (1), 28-38 (2017).
- Siddiqi, S. H., et al. Brain stimulation and brain lesions converge on common causal circuits in neuropsychiatric disease. Nature Human Behaviour. 5 (12), 1707-1716 (2021).
- Ahearn, E. P. The use of visual analog scales in mood disorders: A critical review. Journal of Psychiatric Research. 31 (5), 569-579 (1997).
- Bech, P., et al. The Hamilton depression scale. Evaluation of objectivity using logistic models. Acta Psychiatrica Scandinavica. 63 (3), 290-299 (1981).
- Khambhati, A. N., Sizemore, A. E., Betzel, R. F., Bassett, D. S. Modeling and interpreting mesoscale network dynamics. NeuroImage. 180, 337-349 (2018).
- Zamani Esfahlani, F., Bertolero, M. A., Bassett, D. S., Betzel, R. F. Space-independent community and hub structure of functional brain networks. NeuroImage. 211, 116612 (2020).
- Kleen, J. K., Rao, V. R. Managing neurostimulation for epilepsy. Deep Brain Stimulation Management. , 177-197 (2022).
- Krucoff, M. O., Wozny, T. A., Lee, A. T., Rao, V. R., Chang, E. F. Operative technique and lessons learned from surgical implantation of the NeuroPace Responsive Neurostimulation® system in 57 consecutive patients. Operative Neurosurgery. 20 (2), E98-E109 (2021).
- Harris, P. A., et al. The REDCap consortium: Building an international community of software platform partners. Journal of Biomedical Informatics. 95, 103208 (2019).
- Krauss, J. K., et al. Technology of deep brain stimulation: current status and future directions. Nature Reviews Neurology. 17 (2), 75-87 (2021).
- Dougherty, D. D. Deep brain stimulation: clinical applications. The Psychiatric Clinics of North America. 41 (3), 385-394 (2018).
- Drobisz, D., Damborská, A. Deep brain stimulation targets for treating depression. Behavioural Brain Research. 359, 266-273 (2019).
- Lee, D. J., Lozano, C. S., Dallapiazza, R. F., Lozano, A. M. Current and future directions of deep brain stimulation for neurological and psychiatric disorders. Journal of Neurosurgery. 131 (2), 333-342 (2019).
- Sun, F. T., Morrell, M. J. Closed-loop neurostimulation: the clinical experience. Neurotherapeutics. 11 (3), 553-563 (2014).
- Malone, D. A., et al. Deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 65 (4), 267-275 (2009).
- Zuo, X. -. N., Xu, T., Milham, M. P. Harnessing reliability for neuroscience research. Nature Human Behaviour. 3 (8), 768-771 (2019).
