Введение гибкого Neural зондов с помощью жестких ребер жесткости с приложением Biodissolvable клей
Summary
Введение гибких нейронных микроэлектродов зондов включена путем присоединения зондов с жесткими элементами жесткости с полиэтиленгликолем (ПЭГ). Уникальный процесс сборки обеспечивает равномерное повторяемые вложение. После введения в ткань, ПЭГ растворяется и жесткости извлекается. Метод испытания в пробирке оценивает технику в агарозном геле.
Abstract
Микроэлектродные массивы для нейронных интерфейсных устройств, которые сделаны из биологически совместимого тонкопленочного полимера, как ожидается, продлен срок службы функциональную, так как гибкий материал может свести к минимуму вредное реакцию ткани, вызванное микродвижения. Тем не менее, их гибкость предотвращает их точно вставлена в нервной ткани. В этой статье показано метод временно прикрепить гибкий зонд микроэлектрода к жесткой жесткости с использованием biodissolvable полиэтиленгликоль (ПЭГ), чтобы облегчить точное, хирургического введения зонда. Уникальная конструкция позволяет жесткости для равномерного распределения клея PEG по длине зонда. Flip-чип склеивание, обычным инструментом, используемым в микроэлектронной упаковки, обеспечивает точное и повторяемость результатов и стабильность присоединить датчик к жесткости. Зонд и жесткости хирургическим путем имплантируют вместе, то PEG разрешено растворяются, так что ребра жесткости могут быть извлечены оставив зондна месте. Наконец, метод испытания в пробирке используется для оценки извлечение элемента жесткости в агарозном геле модели мозговой ткани. Такой подход к имплантации оказалась особенно выгодным для больше гибких зондов (> 3 мм). Она также обеспечивает приемлемый метод, чтобы имплантировать двусторонняя гибких зондов. На сегодняшний день метод был использован для получения различных прижизненно данных записи из крысиных коры.
Introduction
Микроэлектродные массивы являются важным инструментом в области неврологии, а также возникающие клинические приложения, такие как протезирование. В частности, проникающие микро-электродов зонды позволяют стимуляции и регистрации активности нейронов при тесном контакте с клетками мозга, спинного мозга, и периферических нервов. Одна из основных задач для имплантированных нейронных зондов является стабильность и долговечность стимуляции и записи функций. Моделирование и экспериментальные исследования взаимодействия между микроэлектродных зондов и нервной ткани показали, что одним из механизмов деградации является микро-разрыв нервной ткани в связи с небольшим относительного движения между зондом и ткани 1-3. Одно из решений состоит в изготовлении гибких зондов, которые соответствуют более тесно объемные свойства жесткости нервной ткани, чтобы минимизировать относительное Micromotion. Таким образом, биосовместимые тонкопленочные полимеры, такие как полиимида и парилена были приняты в качестве благоприятных подложек для микроэлектроникиTrode зонды 4-8.
Компромисс гибких зондов является то, что их трудно вставить в нервную ткань. Исследователи взяли различные подходы для облегчения введения гибких зондов, сохраняя желаемые механические свойства. Один класс конструкций изменяет геометрию полимер зонда для увеличения жесткости в некоторых разделах или топорами, сохраняя при этом соблюдение в других частях. Это было достигнуто за счет включения ребра или слои других материалов 9,10. Другой подход объединяет 3-D канал в дизайне полимер зонда, который заполняется биоразлагаемых материалов 11. Этот зонд может быть временно застыл, и после введения материала в растворится каналов и стоков из. Однако методы, такие как эти, которые постоянно изменяют геометрию конечного имплантированного устройства может поставить под угрозу некоторые из желательных характеристик гибкого зонда.
Один из методов, который делает пOT изменить конечной геометрии зонда является для инкапсуляции полимерного устройства с биоразлагаемых материалов временно ужесточить устройство 12-14. Однако типичные биоразлагаемые материалы имеют модули заказы Юнга величины меньше, чем у кремния и будет, следовательно, требуют большую толщину, чтобы достичь того же жесткость. Адекватное покрытие зонд может привести к более округлой или тупым кончиком, что делает более трудным вставки. Кроме того, поскольку растворимые покрытия подвергаются, существует риск их растворения сразу же после контакта, или даже близость, с тканью.
Другой класс методов использует роман зонда материалов подложки, которые снижают жесткости после имплантации в ткани. Такие материалы включают полимеры с памятью формы 15 и механически адаптивного нанокомпозита 16. Эти материалы способны уменьшить в значительной упругости после введения, и может привести к зондов, которые более тесно MATCч механические свойства нервной ткани. Однако достижимый диапазон жесткости по-прежнему ограничено, поэтому они не могут быть в состоянии предоставить очень высокую жесткость, эквивалентную кремния или вольфрамовой проволоки. Таким образом, в случае гибких зондов, которые очень долго (например,> 3 мм) или которые имеют чрезвычайно низкую жесткость, метод временного присоединения более жесткую жесткости могут по-прежнему требуется.
Еще один перспективный метод сообщили является покрытие трансфер жесткости с постоянным самосборки монослоя (SAM), чтобы настроить поверхностное взаимодействие между шаттла и гибкого зонда 17. При сухой, зонд придерживается шаттла покрытием электростатическим. После вставки, вода мигрирует на гидрофильной поверхности, отделяя зонд от челнока так, что трансфер может быть извлечен. Добыча Трансфер с уменьшенным перемещением зонда была продемонстрирована (85 мкм). Тем не менее, с только электростатические взаимодействия удерживая зонд тон трансфер, есть некоторый риск зонда проскальзывания относительно челнока до и во время введения.
Мы разработали способ, в котором гибкий зонд, прикрепленный к жесткости с временным biodissolvable клейкого материала, который надежно удерживает зонд во время вставки. Зонды, используемые были сделаны из полиимида, который имеет модуль упругости порядка 2-4 ГПа. Элемент жесткости был изготовлен из кремния, с модулем упругости ~ 200 ГПа. Когда присоединены, жесткость кремния доминирует, облегчения введения. После введения в ткань, адгезивный материал растворяется и жесткости извлекается для восстановления зонда в исходное гибкости. Мы выбрали полиэтиленгликоль (ПЭГ) в качестве адгезивного материала biodissolvable. PEG был использован в имплантированных приложений, таких как нейронные зондов, тканевой инженерии и доставки лекарственных средств 11,18,19. Некоторые данные предположил, что ПЭГ может ослабить реакцию нейровоспалительных в мозгеткань 18,20. По сравнению с другими возможными материалами, в том числе сахароза, поли молочной-со-гликолевой кислоты (PLGA) и поливинилового спирта (ПВС), ПЭГ имеет время растворения в биологических жидкостях, которая имеет соответствующем масштабе в течение многих операций имплантатов (порядка десятков минут, в зависимости от молекулярной массы). Кроме того, он является твердым при комнатной температуре и жидким при температурах в диапазоне от 50-65 ° С. Это свойство делает его особенно подходящим для нашего процесса точность сборки. Кроме того, аналогично описанной в SAM 17, растворяли ПЭГ является гидрофильным, что облегчает извлечение элемента жесткости. Это выгодное подход включена по новому дизайну жесткости и методического процесса сборки, которые обеспечивают равномерное покрытие клей и точной и повторяемость результатов. В дополнение к процессу сборки, мы представляем метод реализации съемный элемент жесткости во время операции, а также процедуру в пробирке, чтобы оценить добычу ГНИffener.
Протокол, представленные здесь предполагается, что пользователь обладает гибкой полимерной микроэлектрода зонда. Частью протокола, касающегося изготовление элемента жесткости и сборке этого зонда к жесткости предполагает доступ к распространенных инструментов, найденных в микротехнологий объекта. Протокол, касающийся введения и извлечения, вероятно, будет выполняться в неврологии, ориентированных на лаборатории.
Protocol
Representative Results
Discussion
Описанный здесь метод обеспечивает хорошо управляемый процесс, чтобы присоединить тонкопленочных полимерных зонды для отдельных элементов жесткости с biodissolvable клея. Мы приводим также рекомендуется хирургическая процедура, чтобы реализовать эти съемные ребра жесткости и технику для …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Эта работа была поддержана NIH NIDCD Y1-DC-8002-01. Эта работа была выполнена под эгидой Министерства энергетики США по Ливерморской национальной лаборатории по договору DE-AC52-07NA27344.
Materials
| Name of Reagent/Material | Company | Catalog Number | Comments |
| Polyethylene glycol, 10,000 g/mol | Sigma Aldrich | 309028 | |
| Agarose | Sigma Aldrich | A9539 | |
| Flexible Sub-micron Die Bonder | Finetech | Fineplacer lambda | |
| Micromanipulator | KOPF | 1760-61 | |
| Digital Microscope | Hirox | KH-7700 | |
| Dual Illumination Revolver Zoom Lens | Hirox | MXG-2500REZ | |
| Precision Motorized Actuator | Newport | LTA-HS | w/ CONEX-CC controller |
References
- Polikov, V., Tresco, P., Reichert, W. Response of brain tissue to chronically implanted neural electrodes. Journal of Neuroscience Methods. 148, 1-18 (2005).
- Lee, Y. T., Hitchcock, R. W., Bridge, M. J., Tresco, P. A. Chronic response of adult rat brain tissue to implants anchored to the skull. Biomaterials. 25 (12), 2229-2237 (2004).
- Subbaroyan, J., Martic, D. C., Kipke, D. R. A finite-element model of the mechanical effects of implantable microelectrodes in the cerebral cortex. Journal of Neural Engineering. 2, 103-113 (2005).
- Lacour Sun, Y., S, , et al. Assessment of the biocompatibility of photosensitive polyimide for implantable medical device use. Journal of Biomedical Materials Research A. 90 (3), 648-655 (2009).
- Kipke, D. R., Pellinen, D. S., Vetter, R. J. Advanced neural implants using thin-film polymers. IEEE International Symposium on Circuits and Systems. 4, 173-176 (2002).
- Mercanzini, A., Cheung, K., et al. Demonstration of cortical recording using novel flexible polymer neural probes. Sensors and Actuators A. 143, 90-96 (2008).
- Stieglitz, T. Flexible biomedical microdevices with double-sided electrode arrangements for neural applications. Sensor and Actuators A. 90, 203-211 (2001).
- Tooker, A., Tolosa, V., Shah, K. G., Sheth, H., Felix, S., Delima, T., Pannu, S. Polymer neural interface with dual-sided electrodes for neural stimulation and recording. Proceedings of the International Conference of the Engineering in Medicine and Biology Society. , 5999-6002 (2012).
- Egert, D., Peterson, R. L., Najafi, K. Parylene microprobes with engineered stiffness and shape for improved insertion. , (2011).
- Lee, K. -. K., He, J., et al. Polyimide-based intracortical neural implant with improved structural stiffness. Journal of Micromechanics and Microengineering. 14, 32-37 (2004).
- Takeuchi, S., Ziegler, D., et al. Parylene flexible neural probes integrated with microfluidic channels. Lab On A Chip. 5, 519-523 (2005).
- Singh, A., Zhu, H., He, J. Improving mechanical stiffness of coated benzocyclobutene (bcb) based neural implant. , 4298-4301 (2004).
- Lewitus, D., Smith, K. L., et al. Ultrafast resorbing polymers for use as carriers for cortical neural probes. Acta Biomaterialia. 7, 2483-2491 (2011).
- Gilgunn, P. J., Khilwani, R., et al. An ultra-compliant, scalable neural probe with molded biodissolvable delivery vehicle. , 56-59 (2012).
- Ware, T., Simon, D., et al. Fabrication of responsive, softening neural interfaces. Advanced Functional Materials. 22 (16), 3470-3479 (2012).
- Harris, J. P., Capadona, J. R., et al. Mechanically adaptive intracortical implants improve the proximity of neuronal cell bodies. Journal of Neural Engineering. 8, 1-13 (2011).
- Kozai, T. D. Y., Kipke, D. R. Insertion shuttle with carboxyl terminated self-assembled monolayer coatings for implanting flexible polymer neural probes in the brain. Journal of Neuroscience Methods. 184 (2), 199-205 (2009).
- Bjugstad, K. B., Lampe, D. S., Kern, D. S., Mahoney, M. Biocompatibility of poly(ethylene glycol)-based hydrogels in the brain: An analysis of the glial response across space and time. Journal of Biomedical Materials Research Part A. 95 (1), 79-91 (2010).
- Greenwalk, R. B., Choe, Y. H., McGuire, J., Conover, C. D. Effective drug delivery by pegylated drug conjugates. Advanced Drug Delivery Reviews. 55 (2), 217-250 (2003).
- Sommakia, S. S., Rickus, J. L., Otto, K. J. Effects of adsorbed proteins and an antifouling agent on the impedance of silicon-based neural microelectrodes. , 7139-7142 (2009).
- Gage, G. J., Stoetzner, C. R., Richner, T., Brodnick, S. K., Williams, J. C., Kipke, D. R. Surgical Implantation of Chronic Neural Electrodes for Recording Single Unit Activity and Electrocorticographic Signals. J. Vis. Exp. (60), e3565 (2012).
- Chen, Z. -. J., Gillies, G. T., et al. A realistic brain tissue phantom for intraparenchymal infusion studies. Journal of Neurosurgery. 101 (2), 314-322 (2004).
- Felix, S., Shah, K. G., George, D., Tolosa, V., Tooker, A., Sheth, H., Delima, T., Pannu, S. Removable silicon insertion stiffeners for neural probes using polyethylene glycol as a biodissolvable adhesive. , 871-874 (2012).
