نماذج التفاعل بين الجينات والبيئة لكشف آليات الحساسية في مرض باركنسون
Summary
يمكن أن تولد يسوزيميس ليبوكسيجيناز (LOX) المنتجات التي قد تزيد أو تقلل من الاشتعال العصبي والتوليد العصبي. ويمكن لدراسة التفاعل بين الجينات والبيئة تحديد الآثار المحددة ل LOX isozyme. باستخدام نموذج 1-ميثيل-4-فينيل-1,2,3,6-رباعي هيدروبيريدين (MPTP) من تلف النيغروستريتال في اثنين من خطوط تحويل وراثيا نقص LOX isozyme يسمح للمقارنة بين مساهمة زوزيمي LOX على سلامة الدوبامين والالتهاب.
Abstract
وقد تورط نشاط ليبوكسيجيناز (LOX) في الاضطرابات العصبية مثل مرض الزهايمر، ولكن آثاره في مرض باركنسون (PD) المسببة للأمراض هي أقل فهما. نماذج التفاعل بين الجينات والبيئة لها فائدة في كشف تأثير مسارات خلوية محددة في السمية التي قد لا يمكن ملاحظتها باستخدام نموذج مرض وراثي أو سام فقط وحده. لتقييم ما إذا كان LOX isozymes متميزة تسهم بشكل انتقائي في التنكس العصبي PD ذات الصلة، يمكن الطعن في الفئران المعدلة وراثيا(أي 5-LOX و 12/15-LOX ناقص) مع السم الذي يحاكي إصابة الخلية والموت في الاضطراب. هنا نصف استخدام السم العصبي، 1-ميثيل-4-فينيل-1،2،3،6-رباعي هيدرودريدين (MPTP)، الذي ينتج آفة نيجروستريتال لتوضيح المساهمات المتميزة من إيزوزيميس LOX إلى التنكس العصبي المتعلقة PD. استخدام MPTP في الماوس، والرئيسيات غير البشرية، راسخة لتلخيص الضرر nigrostriatal في PD. يتم قياس مدى الآفات الناجمة عن MPTP من خلال تحليل HPLC للدوبامين ونواتج الأيض وتحليله شبه الكمي لللطخة الغربية لم المخطط لهيدروكسيلاز التيروزين (TH) ، وهو الإنزيم المقيد لمعدل تخليق الدوبامين. لتقييم العلامات الالتهابية ، والتي قد تظهر حساسية LOX انتقائية ، يتم إجراء البروتين الحمضي الرجفان الدبقية (GFAP) والكيمياء المناعية Iba-1 على أقسام الدماغ التي تحتوي على نيغرا substantia ، ويتم إجراء تحليل لطخة GFAP الغربية على متجانسات سترياتال. يمكن أن يوفر هذا النهج التجريبي رؤى جديدة في التفاعلات بين الجينات والبيئة الكامنة وراء الانحطاط النيغروستريتال وPD.
Introduction
استخدام نماذج التفاعل بين الجينات والبيئة يوفر نهجا لمحاكاة عوامل الخطر التي من المرجح أن تؤثر على مرض باركنسون مجهول السبب (PD) ويتيح فرصة لتمييز الرؤى الميكانيكية التي من غير المرجح أن يتم توضيحها باستخدام نظام وراثي أو سام وحده1,2. هنا نوضح هذه النقطة ونصف تطبيق نموذج الماوس 1-ميثيل-4-فينيل-1,2,3,6-رباعي هيدروبيريدين (MPTP) من الضمور النيغروستريتال3 لفهم انتقائية سمية ليبوكسيجيناز (LOX) نشاط الإيزيمي على الاشتعال العصبي والسمية4. في حين تم تقييم دور لLOX isozymes على نطاق واسع في الاضطرابات الطرفية5,6 وكذلك مرض CNS بما في ذلك السكتة الدماغية7 ومرض الزهايمر8,9, دور عائلة الايزوزيم في وظيفة nigrostriatal والانحطاط المتعلقة PD ليست مفهومة جيدا والدراسة يبرر. وMPTP neurotoxin يدل على انحطاط تفضيلي للمسار nigrostriatal ويتلخص في استنفاد الدوبامين سترياتال وفقدان الخلايا الدوبامين النيجرال التي تكمن وراء الإعاقات الحركية في المرضى PD10. في حين أن هذا النموذج لا يستنسخ الكادر الكامل من السلوكيات PD غير الحركية والحركية وصريح α-synuclein إيجابية علم الأمراض الجسم ليوي, فقد كان من المفيد لتوضيح الأهداف الميكانيكية الرواية التي تسهم في الضرر nigrostriatal والاختبار في مرحلة مبكرة الترجمية كما هو أفضل نموذج غير الباضعة المميزة المتاحة لإنتاج موثوق بها وفاة الخلايا النيجرال يرافقه فقدان الدوبامين ستريانال11-15. الاستخدام الواسع للفأرة MPTP، مع نماذج تتراوح بين الحادة، تحت الحادة إلىالمزمنة 16-18،وقد سمح لتوحيد الجرعات أن يؤدي إلى أضرار خفيفة إلى شديدة nigrostriatal19،20 مع تفعيل آليات مختلفة من السمية اعتمادا على نظام العلاج18،21،22. وبالتالي، فإن هذا يسمح “نافذة من الآفات” أن تكون مستهدفة التي قد تؤدي إلى تعزيز أو تقليل إصابة النيغروستريتال اعتمادا على العامل العلاجي أو نموذج المعدلة وراثيا المستخدمة23-25.
ومن الضروري أيضا لإجراء دراسات بيولوجية تحويلية واكتشافية التقنيات المستخدمة لتقييم الضرر والأدلة التي توفرها هذه الأساليب. لنموذج الماوس MPTP, المقاييس المقررة لتقييم الآفات هي قياس علامات لهجة الدوبامين سترياتال, بما في ذلك الدوبامين والأيض من قبل HPLC, وتحليل بقعة الغربية من هيدروكسيلاز التيروزين (TH), إنزيم الحد من معدل في تخليق الدوبامين, ومؤشرات الأحداث التنكسية مثل التنشيط الدبقية باستخدام تحليل لطخة الغربية والكيمياء المناعية4. على الرغم من أن هذه هي الكلاسيكية الكيميائية العصبية، والبيوكيميائية، والإجراءات النسيجية، والتقنيات توفير قراءات حاسمة وقابلة للاستنساخ على مدى الضرر داخل المسار الدوبامين nigrostriatal، تشير إلى آليات السمية، وثبت أن أدوات قيمة في فهم الأحداث التنكسية في PD.
Protocol
Representative Results
Discussion
سمح لنا تصميم دراسة التفاعل بين الجينات والبيئة هذه بالحصول على معلومات جديدة حول الطبيعة المزدوجة ل 5-LOX isozyme في المسار النيغروستريتال. من خلال أداء HPLC لقياس مونوامينات سترياتال بعد المعالجة المالحة أو MPTP في المعدلات التي تفتقر إلى 5-LOX isozyme وزمالات القمامة البرية الخاصة بهم ، تمكنا من ملا?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
وقد مولت هذا العمل المعاهد الوطنية للصحة NIGMS 056062.
Materials
| 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetra-hydropyridine hydrochloride (MPTP-HCL) | Sigma-Aldrich | M0896 | for PD modeling | |
| 4% Formaldehyde (paraformaldehyde) solution, phosphate-buffered (PFA) | American MasterTech Scientific | BUP0157 | for immersion fixation | |
| Perchloric acid ACS reagent, 70% (PCA) | Sigma-Aldrich | 244252 | for HPLC acid extraction | |
| Tris Base | Sigma-Aldrich | T1503 | for tissue homogenization | |
| Ethylenediaminotetraacetic acid disodium salt dihydrate (EDTA) | Sigma-Aldrich | E1644 | for tissue homogenization | |
| Protease inhibitor cocktail | Sigma-Aldrich | P8340 | for tissue homogenization | |
| Phosphatase inhibitor cocktail | Sigma-Aldrich | P5726 | for tissue homogenization | |
| Sodium Hydroxide (NaOH) | Sigma-Aldrich | S5881 | for Lowry protein assay | |
| Sucrose, molecular biology, ≥99.5% (GC) | Sigma-Aldrich | S0389 | for cryoprotection | |
| Phosphate buffered saline, powder, pH 7.4 (for 0.01 M PBS) | Sigma-Aldrich | P3813 | for IHC | |
| BCA Protein Assay Kit | Pierce/Thermo | 23225 | for protein determination | |
| Novex 12% Tris-Glycine Mini Gels 1.0 mm, 12-well | Invitrogen/Life Technologies | EC60052BOX | for SDS-PAGE | |
| NuPAGE LDS Sample Buffer (4x) | Invitrogen/Life Technologies | NP0007 | for SDS-PAGE | |
| Novex Sharp Prestained Protein Standard | Invitrogen/Life Technologies | LC5800 | protein ladder | |
| Glycine | Sigma-Aldrich | G7126 | for SDS-PAGE | |
| Sodium dodecyl sulfate, electrophoresis, 98.5% (SDS) | Sigma-Aldrich | L3771 | for SDS-PAGE | |
| Methyl Alcohol, Anhydrous, Reagent | American MasterTech Scientific | SPM1057C | methanol for transfer | |
| Sodium chloride (NaCl), ACS reagent | Sigma-Aldrich | S9888 | saline and buffers | |
| Nonfat dry milk powder | Carnation | n/a | for immunoblotting | |
| Ponceau S solution in 5% acetic acid | Sigma-Aldrich | P7170 | for immunoblotting | |
| Anti-Tyrosine Hydroxylase (TH), sheep polyclonal | Chemicon/Millipore | AB1542 | for immunofluorescence | |
| Anti-Tyrosine Hydroxylase (TH), rabbit polyclonal | Pel-Freez Biologicals | P40101-0 | for immunoblotting | |
| Anti-β Actin, rabbit | Sigma-Aldrich | A2066 | for immunoblotting | |
| Anti-Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP), rabbit polyclonal | Chemicon/Millipore | AB5804 | for immunofluorescence | |
| Anti-Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP), mouse monoclonal | Covance Inc. | SMI-22R | for immunoblotting | |
| Tween-20 | Sigma-Aldrich | P1379 | for immunoblotting | |
| Goat Anti-Rabbit IgG (H+L), Peroxidase Conjugated | Fisher Scientific | 31462 | for immunofluorescence | |
| goat anti-sheep, peroxidase conjugated | Pierce/Thermo | 31480 | for immunofluorescence | |
| goat anti-mouse, peroxidase conjugated | Pierce/Thermo | 31430 | for immunofluorescence | |
| SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate | Pierce/Thermo | 34078 | for immunoblotting | |
| CL-XPosure Film 7 in x 9.5 in | Pierce/Thermo | 34089 | for immunoblotting | |
| Restore Western Blot Stripping Buffer | Pierce/Thermo | 21059 | for immunoblotting | |
| Citric acid monohydrate, ACS reagent, ≥99.0% | Sigma-Aldrich | C1909 | for IHC | |
| Normal Donkey Serum | Millipore | S30-100ML | for IHC | |
| Polyvinylpyrrolidone (PVP) | Sigma-Aldrich | P5288 | for IHC | |
| Bovine Serum Albumin (BSA), lyophilized | Sigma-Aldrich | A3294 | for IHC | |
| Triton X-100 | Fisher Scientific | BP151-01 | for IHC | |
| Donkey anti-Rabbit IgG, Alexa Fluor 568-labeled | Invitrogen/Life Technologies | A10042 | for IHC | |
| Donkey Anti-Sheep IgG (H+L), FITC | Jackson ImmunoResearch | 713-095-147 | for IHC | |
| VECTASHIELD Hard-Set Mounting Medium with DAPI | Vector Laboratories | H-1500 | for IHC | |
| Normal Goat Serum | Millipore | S26-100ML | for IHC | |
| VECTASTAIN ABC Kit (Rabbit IgG ) | Vector Laboratories | PK-4001 | for IHC; 10 µl each of solutions A and B per 1 ml PBS (per instructions ) | |
| DAB Peroxidase Substrate Kit, 3,3’-diaminobenzidine | Vector Laboratories | SK-4100 | for IHC; per 5 ml cold ddH2O, add 2 drops buffer stock solution, 2 drops DAB, and 1 drop H2O2 (H2O2 is added immediately before use) | |
| Hydrogen peroxide, 30% | Sigma-Aldrich | 216763 | for quench step in IHC | |
| Rabbit anti-Iba1 | Biocare Medicals | CP290A | for IHC | |
| Cresyl Violet Solution, Regular Strength | FD Neurotechnologies | PS102-01 | counterstain for Iba1 IHC | |
| 95% Ethanol, reagent alcohol | Sigma-Aldrich | R8382 | dehydration for IHC | |
| 100% Absolute ethanol | Mallinckrodt | 7019-10 | dehydration for IHC | |
| Acetic acid | Sigma-Aldrich | A6283 | destaining for IHC | |
| Xylene | Sigma-Aldrich | 534056 | clearing agent for IHC | |
| DPX Mountant | Sigma-Aldrich | 06522 | mounting medium for DAB IHC | |
| O.C.T. Compound – Frozen Section Embedding Medium | American MasterTech Scientific | EMOCTCS | embeddium medium for cryostat cutting | |
| Potassium permanganate | Sigma-Aldrich | 223468 | to decontaminate DAB solution | |
| Dopamine hydrochloride | Sigma-Aldrich | H8502 | for HPLC | |
| 3,4-Dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) | Sigma-Aldrich | 850217 | for HPLC | |
| Homovanillic acid (HVA) | Sigma-Aldrich | H1252 | for HPLC | |
| Perchloric acid (PCA) – 70% | Sigma-Aldrich | 244252 | for HPLC | |
| Sodium dihydrogen phosphate monohydrate | Sigma-Aldrich | 71504 | for HPLC | |
| Citric acid monohydrate | Sigma-Aldrich | C1909 | for HPLC | |
| 1-Octanesulfonic acid sodium salt (OSA) | Sigma-Aldrich | O8380 | for HPLC | |
| EDTA | Sigma-Aldrich | E1644 | for HPLC | |
| Acetonitrile | EMD | AX0145-1 | for HPLC | |
| HPLC-grade distilled deionized water (ddH2O) | Millipore | for HPLC | ||
| 0.22 µm GSTF membrane | Millipore | for filtration | ||
| Corning Netwells | Sigma-Aldrich | CLS3477 | polystyrene insert with polyester mesh bottom, for IHC | |
| [header] | ||||
| Ultrasonic cell disrupter (Soniprep 150) | MSE | MSE.41371.274 | ||
| Microcentrifuge | Eppendorf | 5414R | ||
| ESA MD-150 reverse-phase column | ESA | |||
| HPLC Pump (Ultimate 3000) | Dionex | ISO-3100BM | ||
| HPLC Autosampler (Ultimate 3000) | Dionex | WPS-3000TSL | ||
| Electrochemical detector | ESA | Coulochem III | ||
| Guard Cell | ESA | 5020 | ||
| Analytical Cell | ESA | 5011A | ||
| Chromeleon software | Dionex | |||
| Eclipse E400 | Nikon | E400 | light/fluorescent microscope | |
| Disposable mouse cage | Ancare | N10HT | ||
| Microfilter top | Ancare | N10MBT | ||
| [header] | ||||
| 5-LOX- deficient mice | The Jackson Laboratory | 004155 | ||
| 12/15-LOX-deficient mice | The Jackson Laboratory | 002778 |
References
- Manning-Bog, A. B., Langston, J. W. Model fusion, the next phase in developing animal models for Parkinson's disease. Neurotox. Res. 11, 219-240 (2007).
- Vance, J. M., Ali, S., Bradley, W. G., Singer, C., Di Monte, D. A. Gene-environment interactions in Parkinson's disease and other forms of parkinsonism. Neurotoxicology. 31, 598-602 (2010).
- Heikkila, R. E., Hess, A., Duvoisin, R. C. Dopaminergic neurotoxicity of 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine in mice. Science. 224, 1451-1453 (1984).
- Chou, V. P., Holman, T. R., Manning-Bog, A. B. Differential contribution of lipoxygenase isozymes to nigrostriatal vulnerability. 신경과학. 228, 73-82 (2013).
- Deschamps, J. D., Kenyon, V. A., Holman, T. R. Baicalein is a potent in vitro inhibitor against both reticulocyte 15-human and platelet 12-human lipoxygenases. Bioorg. Med.Chem. 14, 4295-4301 (2006).
- Weaver, J. R., et al. Integration of pro-inflammatory cytokines, 12-lipoxygenase and NOX-1 in pancreatic islet beta cell dysfunction. Mol. Cell Endocrinol. 358, 88-95 (2012).
- Yigitkanli, K., et al. Inhibition of 12/15-lipoxygenase as therapeutic strategy to treat stroke. Ann. Neurol. 73, 129-135 (2013).
- van Leyen, K., et al. Novel lipoxygenase inhibitors as neuroprotective reagents. J Neurosci. Res. 86, 904-909 (2008).
- Chu, J., Pratico, D. 5-lipoxygenase as an endogenous modulator of amyloid beta formation in vivo. Ann. Neurol. 69, 34-46 (2011).
- Langston, J. W., Ballard, P., Tetrud, J. W., Irwin, I. Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis. Science. 219, 979-980 (1983).
- Bove, J., Perier, C. Neurotoxin-based models of Parkinson's disease. 신경과학. 211, 51-76 (2012).
- Beal, M. F. Neuroprotective effects of creatine. Amino Acids. 40, 1305-1313 (2011).
- Jackson-Lewis, V., Blesa, J., Przedborski, S. Animal models of Parkinson's disease. Parkinsonism Relat. Disord. 18, 183-185 (2012).
- Dauer, W., Przedborski, S. Parkinson's disease: mechanisms and models. Neuron. 39, 889-909 (2003).
- Wang, H., Shimoji, M., Yu, S. W., Dawson, T. M., Dawson, V. L. Apoptosis inducing factor and PARP-mediated injury in the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Ann. N.Y. Acad. Sci. 991, 132-139 (2003).
- Petroske, E., Meredith, G. E., Callen, S., Totterdell, S., Lau, Y. S. Mouse model of Parkinsonism: a comparison between subacute MPTP and chronic MPTP/probenecid treatment. 신경과학. 106, 589-601 (2001).
- Przedborski, S., et al. The parkinsonian toxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP): a technical review of its utility and safety. J. Neurochem. 76, 1265-1274 (2001).
- Thomas, B., et al. Mitochondrial permeability transition pore component cyclophilin D distinguishes nigrostriatal dopaminergic death paradigms in the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Antioxid. Redox. Signal. 16, 855-868 (2012).
- Sonsalla, P. K., Heikkila, R. E. The influence of dose and dosing interval on MPTP-induced dopaminergic neurotoxicity in mice. Eur. J. Pharmacol. 129, 339-345 (1986).
- Di Monte, D. A., et al. Relationship among nigrostriatal denervation, parkinsonism, and dyskinesias in the MPTP primate model. Mov. Disord. 15, 459-466 (2000).
- Lee, K. W., et al. Apoptosis signal-regulating kinase 1 mediates MPTP toxicity and regulates glial activation. PLoS One. 7, (2012).
- Jackson-Lewis, V., Przedborski, S. Protocol for the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Nat. Protoc. 2, 141-151 (2007).
- Bolin, L. M., Strycharska-Orczyk, I., Murray, R., Langston, J. W., Di Monte, D. Increased vulnerability of dopaminergic neurons in MPTP-lesioned interleukin-6 deficient mice. J. Neurochem. 83, 167-175 (2002).
- Manning-Bog, A. B., et al. Increased vulnerability of nigrostriatal terminals in DJ-1-deficient mice is mediated by the dopamine transporter. Neurobiol. Dis. 27, 141-150 (2007).
- Quik, M., Di Monte, D. A. Nicotine administration reduces striatal MPP+ levels in mice. Brain Res. 917, 219-224 (2001).
- Markey, S. P., Johannessen, J. N., Chiueh, C. C., Burns, R. S., Herkenham, M. A. Intraneuronal generation of a pyridinium metabolite may cause drug-induced parkinsonism. Nature. 311, 464-467 (1984).
- Heikkila, R. E., Manzino, L., Cabbat, F. S., Duvoisin, R. C. Protection against the dopaminergic neurotoxicity of 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine by monoamine oxidase inhibitors. Nature. 311, 467-469 (1984).
- Crampton, J. M., Runice, C. E., Doyle, T. J., Lau, Y. S., Wilson, J. A. MPTP in mice: treatment, distribution and possible source of contamination. Life Sci. 42, 73-78 (1988).
- Yang, S. C., Markey, S. P., Bankiewicz, K. S., London, W. T., Lunn, G. Recommended safe practices for using the neurotoxin MPTP in animal experiments. Lab. Anim. Sci. 38, 563-567 (1988).
- Lau, Y. S., Novikova, L., Roels, C. MPTP treatment in mice does not transmit and cause Parkinsonian neurotoxicity in non-treated cagemates through close contact. Neuroscience research. 52, 371-378 (2005).
- Satoh, N., et al. Central hypothermic effects of some analogues of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) and 1-methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP). Neurosci. Lett. 80, 100-105 (1987).
- Fernagut, P. O., et al. Behavioral and histopathological consequences of paraquat intoxication in mice: effects of alpha-synuclein over-expression. Synapse. 61, 991-1001 (2007).
- Manning-Bog, A. B., McCormack, A. L., Purisai, M. G., Bolin, L. M., Di Monte, D. A. Alpha-synuclein overexpression protects against paraquat-induced neurodegeneration. J. Neurosci. 23, 3095-3099 (2003).
- Richfield, E. K., et al. Behavioral and neurochemical effects of wild-type and mutated human alpha-synuclein in transgenic mice. Exp. Neurol. 175, 35-48 (2002).
- Thomas, B., et al. Resistance to MPTP-neurotoxicity in alpha-synuclein knockout mice is complemented by human alpha-synuclein and associated with increased beta-synuclein and Akt activation. PloS one. 6, (2011).
- Smeyne, M., Goloubeva, O., Smeyne, R. J. Strain-dependent susceptibility to MPTP and MPP(+)-induced parkinsonism is determined by glia. Glia. 34, 73-80 (2001).
- Hamre, K., Tharp, R., Poon, K., Xiong, X., Smeyne, R. J. Differential strain susceptibility following 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) administration acts in an autosomal dominant fashion: quantitative analysis in seven strains of Mus musculus. Brain Res. 828, 91-103 (1999).
- Sedelis, M., et al. MPTP susceptibility in the mouse: behavioral, neurochemical, and histological analysis of gender and strain differences. Behav. Genet. 30, 171-182 (2000).
- Boyd, J. D., et al. Response to 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) differs in mouse strains and reveals a divergence in JNK signaling and COX-2 induction prior to loss of neurons in the substantia nigra pars compacta. Brain Res. 1175, 107-116 (2007).
- Ookubo, M., Yokoyama, H., Kato, H., Araki, T. Gender differences on MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) neurotoxicity in C57BL/6 mice. Molecular and cellular endocrinology. 311, 62-68 (2009).
- Kenchappa, R. S., Diwakar, L., Annepu, J., Ravindranath, V. Estrogen and neuroprotection: higher constitutive expression of glutaredoxin in female mice offers protection against MPTP-mediated neurodegeneration. FASEB J. 18, 1102-1104 (2004).
- Jackson-Lewis, V., Jakowec, M., Burke, R. E., Przedborski, S. Time course and morphology of dopaminergic neuronal death caused by the neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Neurodegeneration. 4, 257-269 (1995).
- Mizuno, Y., Sone, N., Saitoh, T. Effects of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and 1-methyl-4-phenylpyridinium ion on activities of the enzymes in the electron transport system in mouse brain. J. Neurochem. 48, 1787-1793 (1987).
- Nicklas, W. J., Youngster, S. K., Kindt, M. V., Heikkila, R. E. M. P. T. P. MPP+ and mitochondrial function. Life Sci. 40, 721-729 (1987).
- Nicklas, W. J., Vyas, I., Heikkila, R. E. Inhibition of NADH-linked oxidation in brain mitochondria by 1-methyl-4-phenyl-pyridine, a metabolite of the neurotoxin, 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine. Life Sci. 36, 2503-2508 (1985).
- Wu, D. C., et al. Blockade of microglial activation is neuroprotective in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson disease. J. Neurosci. 22, 1763-1771 (2002).
- Kurkowska-Jastrzebska, I., Wronska, A., Kohutnicka, M., Czlonkowski, A., Czlonkowska, A. The inflammatory reaction following 1-methyl-4-phenyl-1,2,3, 6-tetrahydropyridine intoxication in mouse. Exp. Neurol. 156, 50-61 (1999).
- Tatton, N. A., Kish, S. J. In situ detection of apoptotic nuclei in the substantia nigra compacta of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-treated mice using terminal deoxynucleotidyl transferase labelling and acridine orange staining. 신경과학. 77, 1037-1048 (1997).
- Furuya, T., et al. Caspase-11 mediates inflammatory dopaminergic cell death in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson's disease. J Neurosci. 24, 1865-1872 (2004).
- Anderson, D. W., Bradbury, K. A., Schneider, J. S. Neuroprotection in Parkinson models varies with toxin administration protocol. Eur. J. Neurosci. 24, 3174-3182 (2006).
