Micro-elektrode Begeleide Implantatie van elektroden in de nucleus subthalamicus van Rats naar Lange termijn Deep Brain Stimulation
Summary
A method for implanting electrodes into the subthalamic nucleus (STN) of rats is described. Better localization of the STN was achieved by using a microrecording system. Furthermore, a stimulation set-up is presented that is characterized by long-lasting connections between the head of the animal and the stimulator.
Abstract
Diepe hersenstimulatie (DBS) is een veel gebruikte en effectieve therapie voor verschillende neurologische aandoeningen zoals idiopathische ziekte van Parkinson, dystonie of tremor. DBS is gebaseerd op de afgifte van elektrische stimuli specifieke diepe anatomische structuren van het centrale zenuwstelsel. Echter, de mechanismen die ten grondslag liggen aan het effect van DBS blijft raadselachtig. Dit heeft geleid tot een interesse in het onderzoeken van het effect van DBS in diermodellen, met name bij ratten. Omdat DBS is een langdurige behandeling, moet het onderzoek worden toegespitst op moleculair-genetische veranderingen van neurale circuits die enkele weken optreden na DBS. Langdurig DBS bij ratten is een uitdaging omdat de ratten bewegen in de kooi, die problemen houden in plaats van de draad die van de kop van het dier op de stimulator veroorzaakt. Voorts doelstructuren voor stimulatie in de rattenhersenen zijn klein en daarom elektroden moeilijk kan worden geplaatst op de gewenste positie. Dus een set-up voor een langdurige stimulatie ratten gebruikt platinum / iridium elektroden een impedantie van ongeveer 1 MQ ontwikkeld voor deze studie. Een elektrode met deze specificaties maakt niet alleen voldoende stimulatie ook de opname van diepe hersenstructuren het doelgebied DBS identificeren. In onze set-up, een elektrode met een stekker voor de draad was ingebed in de tandheelkundige cement met vier verankering schroeven bevestigd op de schedel. De draad van de stekker in de stimulator werd beschermd door een roestvrij stalen veer. Een draaibaar is verbonden met het circuit te voorkomen dat de kabel verward raakt. Kortom, deze stimulatie opstelling biedt een hoge mate van mobiliteit van de rat en maakt de kop stekker, alsmede de draadverbinding tussen de plug en de stimulator, om langdurige sterkte behouden.
Introduction
Diepe hersenstimulatie (DBS) een behandeling op basis van de afgifte van elektrische impulsen via geïmplanteerde elektroden specifieke hersenstructuren, zoals de interne globus pallidus 1, de nucleus subthalamicus (STN) 2 – 4 of ventrale tussenliggende thalamus 5. In de laatste twee decennia is deze behandeling is vastgesteld als een krachtig therapeutisch middel voor de ziekte van Parkinson 1 – 4, dystonie 6 en tremor 7, en wordt ook gebruikt om chronische pijn 7, psychiatrische stoornissen (moduleren ie, obsessieve-compulsieve stoornis 8, zware depressie 9) of hardnekkige epilepsie 10,11. Bovendien DBS zou in de toekomst, wordt een behandelingsoptie voor vuurvaste arteriële hypertensie of orthostatische hypotensie 12 13.
De fysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de gevolgenvan DBS blijven slecht begrepen. Studies bij verdoofde knaagdieren hebben inzicht gegeven in de neurale reacties op hoogfrequente stimulatie na te bootsen die klinisch toegepast DBS 14. Echter, deze studies niet alleen verlies behavioral bevestiging van de DBS effect, maar ook leiden tot aanzienlijke variabiliteit naargelang de stimulatieparameters toegepaste 14.
Om de gedragseffecten en de onderliggende mechanismen van DBS in de bewuste knaagdieren meer bondig onderzoeken, wordt een stimulatie set-up nodig die specifieke eisen voldoet. DBS wordt meestal gebruikt als langdurige therapie (bijvoorbeeld de ziekte van Parkinson, chronische pijn). Aldus zullen stimuleren opstelling in knaagdieren worden ontworpen dat het apparaat bestaat uit een elektrode met een plug, en een draad van de kabel met een externe stimulator; en dit apparaat moet lichtgewicht maar onbreekbaar wanneer bevestigd op de schedel. Bovendien bewegingsvrijheid is onmisbaar voor ratten tijdens stimulatie over een langere periode. Het doel structuren van DBS zijn klein; bijvoorbeeld de STN bij ratten heeft een lengte van 1,2 mm en een volume van 0,8 mm 3,15. Daarom moeten de elektroden zodanig zijn uitgevoerd dat de kern niet laesie tijdens het inbrengen en richten behoefte om precies te zijn. Aangezien de meeste DBS studies bij knaagdieren landmark gebaseerde stereotactische inbrengen van de elektrode naar de beoogde structuur gebruikt, kan het foutenpercentage relatief hoog zijn, zelfs bij gebruik van de coördinaten volgens Paxinos en Watson 16. Dit resulteert in een groter aantal dieren nodig zijn om een statistisch betekenisvolle resultaten te bereiken.
In het onderhavige onderzoek een elektrode implantatie techniek geïntroduceerd, dat de STN met hoge nauwkeurigheid richt via een microregistratie systeem bevordert tegelijk de elektrode. Daarnaast wordt een stimuleringssysteem geleverd dat niet alleen laten een hoge mate van mobiliteit van de gestimuleerde dier maar garandeert ook continu stimulatiop via veilige fixatie van de stimulatie draad (die wordt beschermd door een roestvrij stalen veer) op de kop van de rat.
Protocol
Representative Results
Discussion
Deze studie geeft een stap-voor-stap reeks instructies voor het implanteren van een chronische monopolaire elektrode in de STN ratten. Hoewel wolfraamelektroden met lage impedantie wordt vaak gebruikt voor DBS 18,19, een monopolaire elektrode van platina / iridium (Pt / Ir) werd gebruikt die een impedantie van ongeveer 1 MQ hadden. Pt / Ir-elektroden worden ook gebruikt bij patiënten met de ziekte van Parkinson vanwege hun gunstige eigenschappen: ze aantonen erosie minimaal 20 en produceren …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We wish to thank Mr Wabbel for preparing the wires and Mr Tietsch for constructing the plugs and cages according to our plans. This work was supported by the Deutsche Forschungsgemeinschaft (Sonderforschungsbereich 688). Felix Fluri holds a fellowship of the Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung (IZKF), University Clinics Würzburg, Germany.
Materials
| Pt/Ir electrode | FHC Inc. | UE | Custom-made: Specification: UEPSEGSECN1M |
| Plugs | GT Labortechnik (Arnstein/Germany) | Custom-made | |
| Pin header | DISTRELEC | 143-95-324 | single-row, 90° 1×3 datamate, Type M80-8420342 |
| Socket | DISTRELEC | 143-95-621 | single-row,straight 2 mm pole no.1×3 datamate, Type M80-8400342 |
| Stainless steel spring | Plastics ONE | SS0102 | Part-#: .120 X .156 Spring ID (mm): 3.0 Spring OD (mm): 4.0 |
| Dental cement/Paladur | Heraeus Kulzer | 64707938 | Liquid, 500 ml |
| Dental cement/Paladur | Heraeus Kulzer | 64707954 | Powder, rose, 500g |
| Head screw | Hummer & Reiss | V2ADIN84 M1.6×3 | |
| Jodosept PVP | Vetoquinol | 435678/E04 | |
| Mepivacain 1% | AstraZeneca | PZN03338515 | |
| Epinephrine | Sanofi-Aventis | PZN00176118 | |
| Tramadolhydrochloride | Rotexmedica | 38449.00.00 |
References
- Kumar, R., Lang, A. E., et al. Deep brain stimulation of the globus pallidus pars interna in advanced Parkinson’s disease. Neurology. 55 (12 Suppl 6), S34-S39 (2000).
- Volkmann, J., Allert, N., Voges, J., Weiss, P. H., Freund, H. -. J., Sturm, V. Safety and efficacy of pallidal or subthalamic nucleus stimulation in advanced PD. Neurology. 56 (4), 548-551 (2001).
- Volkmann, J., Allert, N., Voges, J., Sturm, V., Schnitzler, A., Freund, H. -. J. Long-term results of bilateral pallidal stimulation in Parkinson’s disease. Annals of Neurology. 55 (6), 871-875 (2004).
- Odekerken, V. J., van Laar, T., et al. Subthalamic nucleus versus globus pallidus bilateral deep brain stimulation for advanced Parkinson’s disease (NSTAPS study): a randomised controlled trial. The Lancet Neurology. 12 (1), 37-44 (2013).
- Benabid, A. L., Pollak, P., et al. Long-term suppression of tremor by chronic stimulation of the ventral intermediate thalamic nucleus. The Lancet. 337 (8738), 403-406 (1991).
- Volkmann, J., Wolters, A., et al. Pallidal deep brain stimulation in patients with primary generalised or segmental dystonia: 5-year follow-up of a randomised trial. The Lancet Neurology. 11 (12), 1029-1038 (2012).
- Nguyen, J. -. P., Nizard, J., Keravel, Y., Lefaucheur, J. -. P. Invasive brain stimulation for the treatment of neuropathic pain. Nature Reviews Neurology. 7 (12), 699-709 (2011).
- Kohl, S., Schönherr, D. M., et al. Deep brain stimulation for treatment-refractory obsessive compulsive disorder: a systematic review. BMC psychiatry. 14, 214 (2014).
- Schlaepfer, T. E., Bewernick, B. H., Kayser, S., Mädler, B., Coenen, V. A. Rapid Effects of Deep Brain Stimulation for Treatment-Resistant Major Depression. Biological Psychiatry. 73 (12), 1204-1212 (2013).
- Fisher, R., Salanova, V., et al. Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia. 51 (5), 899-908 (2010).
- DeGiorgio, C., Heck, C., et al. Vagus nerve stimulation for epilepsy: Randomized comparison of three stimulation paradigms. Neurology. 65 (2), 317-319 (2005).
- Callaghan, E. L., McBryde, F. D., et al. Deep Brain Stimulation for the Treatment of Resistant Hypertension. Current Hypertension Reports. 16 (11), 1-10 (2014).
- Green, A. L. M. R. C. S., Wang, S., Owen, S. L. F., Paterson, D. J. D. P., Stein, J. F. D., Aziz, T. Z. D. M. Controlling the Heart Via the Brain: A Potential New Therapy for Orthostatic Hypotension. [Miscellaneous Article]. Neurosurgery June 2006. 58 (6), 1176-1183 (2006).
- Chang, J. -. Y., Shi, L. -. H., Luo, F., Zhang, W. -. M., Woodward, D. J. Studies of the neural mechanisms of deep brain stimulation in rodent models of Parkinson’s disease. Neuroscience, & Biobehavioral Reviews. 32 (3), 352-366 (2008).
- Hardman, C. D., Henderson, J. M., Finkelstein, D. I., Horne, M. K., Paxinos, G., Halliday, G. M. Comparison of the basal ganglia in rats, marmosets, macaques, baboons, and humans: Volume and neuronal number for the output, internal relay, and striatal modulating nuclei. The Journal of Comparative Neurology. 445 (3), 238-255 (2002).
- Paxinos, G., Watson, C. H. . The rat brain in stereotaxic coordinates. , (2007).
- Dirnagl, U. Bench to bedside: the quest for quality in experimental stroke research. Journal of Cerebral Blood Flow, & Metabolism. 26 (12), 1465-1478 (2006).
- Maesawa, S., Kaneoke, Y., et al. Long-term stimulation of the subthalamic nucleus in hemiparkinsonian rats: neuroprotection of dopaminergic neurons. Journal of Neurosurgery. 100 (4), 679-687 (2004).
- Spieles-Engemann, A. L., Behbehani, M. M., et al. Stimulation of the rat subthalamic nucleus is neuroprotective following significant nigral dopamine neuron loss. Neurobiology of disease. 39 (1), 105-115 (2010).
- Agnew, W. F., Yuen, T. G. H., McCreery, D. B., Bullara, L. A. Histopathologic evaluation of prolonged intracortical electrical stimulation. Experimental Neurology. 92 (1), 162-185 (1986).
- Harnack, D., Winter, C., Meissner, W., Reum, T., Kupsch, A., Morgenstern, R. The effects of electrode material, charge density and stimulation duration on the safety of high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus in rats. Journal of Neuroscience Methods. 138 (1-2), 207-216 (2004).
- Groothuis, J., Ramsey, N. F., Ramakers, G. M. J., van der Plasse, G. Physiological Challenges for Intracortical Electrodes. Brain Stimulation. 7 (1), 1-6 (2014).
- Li, Q., Ke, Y., et al. Therapeutic Deep Brain Stimulation in Parkinsonian Rats Directly Influences Motor Cortex. Neuron. 76 (5), 1030-1041 (2012).
