Un diretto, Early Stage Guanidinylation protocollo per la sintesi di complessi Aminoguanidine contenenti prodotti naturali
Summary
Here, we present a protocol for direct, early stage guanidinylation that enables rapid total synthesis of aminoguanidine-containing small organic molecules. An advanced synthetic intermediate used in the synthesis of a blood coagulation factor XIa inhibitor was prepared using this protocol.
Abstract
Il gruppo funzionale di guanidina, mostrata più prominente nella aminoacido arginina, uno dei mattoni fondamentali della vita, è un elemento strutturale che può essere trovato in molti prodotti naturali complessi e prodotti farmaceutici. A causa della continua scoperta di nuovi prodotti naturali guanidina contenenti e piccole molecole progettate, metodi guanidinylation rapidi ed efficaci sono di grande interesse per i chimici organici sintetici e medicinali. Perché il nucleofilia e basicità di guanidine possono influenzare le successive trasformazioni chimiche, tradizionale, guanidinylation indiretta è tipicamente perseguita. I metodi indiretti comunemente utilizzate varie fasi di protezione comportanti un precursore ammina latente, ad esempio un azide, ftalimmide o carbammato. Per aggirare questi metodi tortuosi e impiegando una reazione diretta guanidinylation presto nella sequenza sintetica, è stato possibile stringere la guanidina terminale lineare contenente spina dorsale clavatadine A realizzareuna breve e semplificata sintesi di questo potente fattore XIa inibitore. In pratica, guanidina cloridrato viene elaborato con una matrice di proteggere attentamente costruito che è ottimizzato per sopravvivere i passaggi sintetici a venire. Nella preparazione di clavatadine A, guanidinylation diretta di una diammina commercialmente disponibile eliminato due passi necessari dalla sua sintesi. Accoppiato con la grande varietà di gruppi protettori noto guanidina, guanidinylation diretta manifesta una praticità succinta ed efficiente inerenti ai metodi che trovano una casa in cassetta degli attrezzi di un chimico di sintesi.
Introduction
L'obiettivo di questo video è quello di mostrare come l'uso di un metodo guanidinylation diretta e presto per fare una struttura guanidina terminale è più pratico, rapido ed efficiente rispetto ai metodi tradizionali guanidinylation in sintesi organica. Il gruppo funzionale di guanidina, indicato sul arginina, è un elemento strutturale chiave in molti prodotti naturali complessi e farmaceutici. La scoperta e la progettazione di nuovi guanidina contenenti prodotti naturali e piccole molecole stabiliscono la necessità di un metodo guanidinylation più efficiente. L'approccio tortuoso comunemente utilizzato presenta l'introduzione di un precursore guanidina latente che viene smascherato tardivamente nella sintesi. Al contrario, una tattica semplice installa un guanidina protetto su una ammina primaria presto in una via sintetica.
La natura reattiva di guanidine generalmente impedisce loro di uso di routine, senza una strategia di gruppo protettivo appropriato. Tradizionalmente, i metodiaggiungere un guanidina gruppo funzionale prevede un approccio indiretto che coinvolge più passaggi di protezione seguiti aggiungendo la guanidina alla fine della sintesi. Due recenti sintesi illustrano gli svantaggi inerenti a 1,2 guanidinylation indiretta. Il metodo diretto qui riportate comporta reagire un reagente guanidina protetta con una ammina primaria presto nella sintesi di una molecola e poi deprotezione alla fine della sintesi. Questa strategia è stata implementata con successo nel recente sintesi totale di alcaloidi marini biologicamente attive clavatadine A e phidianidine A e B 3,4.
Mentre questo metodo guanidinylation diretta ha i suoi vantaggi rispetto ai metodi tradizionali di guanidinylation ha ancora i suoi svantaggi. Le condizioni chimiche che la guanidina protetto può sopravvivere dipenderà dal gruppo protettivo impiegato. Nonostante questi potenziali svantaggi, il metodo guanidinylation diretta è una strategia che consenteaggiungere guanidine terminali di ammine primarie per uso nella sintesi di molecole organiche complesse.
Protocol
Representative Results
Discussion
Gli sforzi iniziali per preparare clavatadine A arruolato un approccio tradizionale, indiretto guanidinylation da un opportuno precursore ammina, che in questo caso era una azide terminale. Al centro di questo sforzo è stato l'unione delle due metà della molecola per costruire la porzione carbammato. Purtroppo, tutti i tentativi di realizzare una riduzione azide in previsione di un guanidinylation ritardo-fase pianificata non hanno avuto successo. 25,26 Questi contrattempi hanno ispirato la ricerca del …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We thank Dr. John Greaves and Ms. Soroosh Sorooshian, Department of Chemistry, University of California, Irvine Mass Spectrometry Facility, for mass spectrometric analyses. We also thank Mr. Jacob Buchanan for helpful discussions, as well as Miss Stephanie J. Conn, Mrs. Shannon M. Huffman (Vreeland), and Miss Alexandra N. Wexler for early stage work on this project. Partial funding was provided by the Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (C.E.M), the CWU Seed Grant Program, and the CWU Faculty Research Program.
Materials
| Chloroform-d | Sigma-Aldrich | 612200-100G | 99.8% D, 0.05% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| Dimethylsulfoxide-d6 | 185965-50G | 99.9% D, 1% v/v tetramethylsilane | |
| sodium thiosulfate pentahydrate | Sigma-Aldrich | S8503-2.5KG | |
| sodium sulfate, anhydrous | Sigma-Aldrich | 238597-2.5KG | |
| silica gel | Fisher Scientific | S825-25 | Merck, Grade 60, 230-400 mesh |
| washed sea sand | Sigma-Aldrich | 274739-5KG | |
| hexane | Sigma-Aldrich | 178918-20L | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 319902-4L | |
| methylene chloride | Sigma-Aldrich | D65100-4L | |
| sodium chloride | Sigma-Aldrich | S9888-10KG | |
| sodium bicarbonate | Sigma-Aldrich | S6014-2.5KG | |
| acetic acid | Sigma-Aldrich | 695092-2.5L | |
| hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 258248-2.5L | Caution: Corrosive |
| bromine | Sigma-Aldrich | 470864-50G | >99.99% trace metals basis Caution: Corrosive, causes severe burns |
| hydrobromic acid | Sigma-Aldrich | 244260-500ML | 48% aqueous, Caution: Corrosive |
| 2,5-dimethoxyphenylacetic acid | ChemImpex | 26909 | |
| chloroform | Sigma-Aldrich | 132950-4L | Caution: Toxic |
| tetrahydrofuran | Sigma-Aldrich | 360589-4x4L | Caution: highly flammable |
| N,N-diisopropylethylamine | Sigma-Aldrich | D125806-500ML | Caution: Corrosive |
| triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886-1L | Caution: Corrosive |
| 3 Angstrom molecular sieves | Sigma-Aldrich | 208574-1KG | |
| calcium hydride | Sigma-Aldrich | 213268-100G | Caution: Corrosive, reacts violently with water |
| ammonium molybdate | Sigma-Aldrich | 431346-50G | |
| phosphomolybdic acid | Sigma-Aldrich | 221856-100G | |
| cerium (IV) sulfate | Sigma-Aldrich | 359009-25G | |
| 1-butanol | Sigma-Aldrich | 537993-1L | |
| 1,4-butanediamine | Sigma-Aldrich | D13208-100G | Caution: Corrosive / warm in hot water bath to melt prior to use |
| triphosgene | VWR | 200015-064 | Caution: Highly Toxic |
| methanol | Sigma-Aldrich | 646377-4X4L | |
| sodium acetate | Sigma-Aldrich | 241245-100G | |
| Dimethylsulfoxide-d6 | Sigma-Aldrich | 570672-50G | Anhydrous, 99.9% D |
| sodium hydroxide | Sigma-Aldrich | 221465-500G | Caution: Corrosive |
| guanidine hydrochloride | Sigma-Aldrich | G4505-25G | Caution: Toxic, Corrosive |
| di-tert-butyl dicarbonate | VWR | 200002-018% | Caution: Toxic / may warm in hot water bath to melt prior to use |
| trifluoromethanesulfonic anhydride | Fisher Scientific | 50-206-771 | 98%, anhydrous, Caution: toxic, corrosive, extremely moisture sensitive |
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