Preparación Facile de derivados de quinazolina 4-sustituidos
Summary
A protocol for facile preparation of 4-substituted quinazoline derivatives from 2-aminobenzophenones, thiourea and dimethyl sulfoxide is presented.
Abstract
Informó en el presente documento es un método muy simple para la preparación directa de derivados de quinazolina 4-sustituidos de una reacción entre 2-sustituidos aminobenzofenonas y tiourea en presencia de dimetilsulfóxido (DMSO). Este es un sistema de reacción complementaria único en el que se somete a descomposición térmica tiourea para formar carbodiimida y sulfuro de hidrógeno, donde el primero reacciona con 2-aminobenzofenona para formar 4-fenilquinazolin-2 (1H) -imine intermedio, mientras que el sulfuro de hidrógeno reacciona con DMSO para dar metanotiol u otra molécula que contiene azufre, que entonces funciona como un agente reductor para reducir complementaria 4-fenilquinazolin-2 (1H) -imine intermedio en 4-fenil-1,2-dihidroquinazolin-2-amina. Posteriormente, la eliminación de amoníaco a partir de 4-fenil-1,2-dihidroquinazolin-2-amina proporciona sustituido derivado de quinazolina. Esta reacción por lo general da derivado de quinazolina como un único producto derivado de 2-aminobenzofenona monitorizada por GC / MSanálisis, junto con una pequeña cantidad de moléculas que contienen azufre tales como disulfuro de dimetilo, trisulfuro de dimetilo, etc. La reacción generalmente se completa en 4 a 6 horas a 160 ºC en pequeña escala, pero puede durar más de 24 horas cuando se lleva a cabo en gran escala. El producto de reacción se puede purificar fácilmente por medio de lavado de DMSO con agua seguido de cromatografía en columna o cromatografía en capa fina.
Introduction
Quinazolinas sustituidas, como un tipo único de heterociclos, se han conocido para una variedad de actividades biológicas, incluyendo antibióticos, 1 antidepresivo, 2 anti-inflamatoria, 3,4 antihipertensivo, 3 antipalúdico, 5 y anti-tumoral, 6 entre otros . Lo que es quinazolinas más, 4-sustituido, por ejemplo, 4-aril-quinazolinas, con actividad anti-plasmodial 7 han sido reconocidos como los receptores de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) inhibidores de tirosina quinasa, 8 depresores del SNC, 9 y antibióticos contra Staphylococcus resistente a la meticilina aureus y Enterococcus faecalis resistente a la vancomicina. 10 Debido a su amplio espectro de actividades biológicas, métodos sintéticos para quinazolinas sustituidas se han explorado en gran medida. A modo de ejemplo, ya se han reportado más de 25 métodos de síntesis para la preparación de 4-phenylquinazolines. 11 Repmétodos resentativas incluyen la formación de 4-phenylquinazolines partir de 2-aminobenzofenonas y formamida en presencia de trifluoruro de boro (BF 3 · Et 2 O) 12 o ácido fórmico, 13 o de la reacción de 2-aminobenzofenonas con urotropina y bromoacetato de etilo, 14 o la reacción con aldehído y acetato de amonio en presencia de un agente oxidante. 15
A diferencia de las reacciones anteriores usando el reactivo sensible a la humedad (por ejemplo, BF 3 · Et 2 O) o un reactivo caro (por ejemplo, urotropina y bromoacetato de etilo), un método fácil de que puede convertir fácilmente 2-aminobenzofenonas en los correspondientes 4-phenylquinazolines en sulfóxido de dimetilo ( DMSO) en presencia de tiourea ha sido explorado. Ampliamente estudios mecanísticos en esta reacción indican que es una reacción complementaria en la que se somete a descomposición térmica tiourea para formar carbodiimida ysulfuro de hidrógeno, donde carbodiimida reacciona con 2-aminobenzofenona para formar 4-fenilquinazolin-2 (1H) -imine intermedio, mientras que se utiliza DMSO no sólo como disolvente, sino que también el reactivo para generar reactivo reductor cuando reacciona con hidrógeno que contiene azufre sulfuro (también derivados de tiourea). Entonces, los agentes reductores que contienen azufre reducen el 4-fenilquinazolin-2 (1H) -imine intermedio para formar 4-fenil-1,2-dihidroquinazolin-2-amina que se somete a eliminación de amoníaco para formar 4-fenilquinazolina. Esta reacción se lleva a cabo normalmente a temperatura 135-160 ° C, y se puede realizar fácilmente por medio de calentamiento tradicional baño de aceite en placa caliente o bajo irradiación de microondas. Esta reacción se ilustra generalmente en la Figura 1 a continuación.
Figura 1: Una reacción general entre 2-aminobenzofenona ytiourea en DMSO. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Protocol
Representative Results
Discussion
Esta reacción de limpieza (como se muestra en la Figura 2) aparece muy intrigante en principio como el peso molecular del producto se incrementa en 9 con respecto a la de material de partida (como se muestra en la Figura 3 y la Figura 4). Esto suena imposible porque el peso atómico del carbono es de 12. Es muy probable que, la introducción de un átomo de carbono en una molécula aumentará el peso molecular de al me…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The financial support from the National Science Foundation (NSF, grant number 0958901), the Robert Welch Foundation (Welch departmental grant BC-0022 and the Principal Investigator grant BC-1586), and the University of Houston-Clear Lake (FRSF grant) are greatly appreciated.
Materials
| 2-Aminobenzophenone | Alfa Aesar | A12580 | 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript. |
| Thiourea | Acros | 138910010 | 1 KG package, 99%, extra pure |
| Dimethyl Sulfoxide | Acros | 326880010 | Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal® |
| N,N-Dimethylformamide | Acros | 348430010 | N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal® |
| Ethyl Acetate | Acros | 610170040 | Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis |
| Preparative TLC plate | Sigma-Aldrich | Z740216 SIGMA | PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA |
| Rotavapor | Buchi | Rotavapor R-205 | Use to dry solvent |
| Microwave Reactor | Biotage | Initiator+ | Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation |
| Hotplate | IKA | RCT basic | use to carry out thermal chemical reaction |
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