מוני Microgels לטין היברידי שדה-Responsive המגנטי לשחרור סמים מבוקר
Summary
אנו מציגים שיטה קלילה לפברק פלטפורמת שחרור תרופה מתכלה מבוסס ג'לטין כי הוא מגנט-תרמית תגובה. זו הושגה על ידי שילוב חלקיקי תחמוצת ברזל פאראמגנטי ו poly (N-isopropylacrylamide- שיתוף -acrylamide) בתוך רשת מיקרו ג'לטין כדורית crosslinked ידי genipin, בשיתוף עם מערכת יישום השדה המגנטי לסירוגין.
Abstract
מגנטית-תגובת biomaterials ננו / מהונדס המייקר המאפשרים פיקוח הדוק, על פי דרישת משלוח סמים פותח סוגים חדשים של מכשירים רכים חכמים עבור יישומים ביו. למרות מספר מערכות אספקת סמים מגנטית-תגובה הוכיחו efficacies דרך או הוכחה במבחנה מחקרים מושג או ביישומים פרה-vivo, השימוש שלהם במסגרות קליניות עדיין מוגבל על ידי התאמה ביולוגית או פריקות ביולוגית מספיק שלהם. בנוסף, רבים של פלטפורמות קיימות להסתמך על טכניקות מתוחכמות ההמצאות שלהם. אנו לאחרונה הדגימו את ייצור של microgel טרמו תגובה מתכלה, מבוסס-ג'לטין ידי כולאת פיזית פולי (N-isopropylacrylamide- -acrylamide שיתוף) שרשראות כמרכיב קטין בתוך רשת ג'לטין תלת ממדי. במחקר זה, אנו מציגים שיטה קלילים לפברק פלטפורמת שחרור תרופה מתכלה המאפשרת-t מגנטhermally מופעל שחרור תרופה. זו הושגה על ידי שילוב חלקיקי תחמוצת ברזל פאראמגנטי ופולימרים טרמו מגיבים בתוך microgels קולואידים מבוססי ג'לטין, בשיתוף עם מערכת יישום השדה המגנטי לסירוגין.
Introduction
גירויים-תגובת מערכות אספקת סמים המאפשרים משלוח סמים תחת פיקוח הדוק בתגובה או לגירויים אנדוגני או אקסוגני (למשל., טמפרטורה או pH) נחקרו בהרחבה כמו סוגים חדשים של מכשירים רכים חכמים עבור משלוח סמים. הידרוג microscale יש הועסק נרחב כפלטפורמת משלוח סמים בכך שהם מקנים פרופילי שחרור תרופה לשליטת קיימא וכן כימיות מתכונן תכונות מכאניות 1-3. בפרט, microgels קולואידים להפגין יתרונות רבים ככלי משלוח סמים בשל ההיענות המהירה שלהם לגירויים חיצוניים injectability המתאים לרקמות מקומיות בצורה פולשנית 4. פולי (N-isopropylacrylamide) (pNIPAM) או קופולימרים שלה אומצו באופן נרחב ב סינתזת microgels התרמו-תגובה על ידי השתלת pNIPAM עם מתכלה / פולימרים ביולוגיים כולל ג'לטין, chitosan, חומצת אלגינט, או חומצה היאלורונית 5,6, שבו מאפיין המעבר לשלב של pNIPAM בטמפרטורת הפתרון הקריטי התחתון (LCST) יכול לשמש כמפעיל של שחרור תרופה 7. אנחנו לאחרונה הפגינו ייצור של מתכלה, microgel טרמו תגובה מבוססי ג'לטין על ידי שילוב פולי (N-isopropylacrylamide- שיתוף -acrylamide) [p (NIPAM- שיתוף -AAm)] שרשראות כמרכיב קטין בתוך רשתות ג'לטין תלת מימדי 8. את הג'לטין / p (NIPAM- שיתוף -AAm) microgel הציג והצטמקות מתכונן לעלייה בטמפרטורה, אשר מתואמים בחיוב שחרורו של אלבומין בסרום שור (BSA).
במהלך השנים האחרונות, יש כבר הגדלת מאמצים לפתח פלטפורמת משלוח סמי תגובה מגנטית שיכול לעורר את שחרורו של תרופה בתוך 9,10 אופנה על פי דרישה. העיקרון הבסיסי לסינתזה של פלטפורמת משלוח סמים תגובה מגנטית מנצל את המאפיין של חלקיקים פאראמגנטי (MNPs) כדי לייצר חום כאשר הם מקבלים בתדירות גבוהה לסירוגין שדה מגנטי (AMF), אשר מעורר שחרור תרופה רגישה לטמפרטורה. זה טומן בחובו הבטחה עבור יישומים קליניים עתידיים כי מערכת זו יכולה למקד עמוק לתוך הרקמה, מאפשר שחרור התרופה פולשני נשלט מרחוק והוא יכול להיות משולב עם טיפול היפרתרמיה ומערכת הדמיה בתהודה מגנטית 10-12. פלטפורמות אלה כוללות: (1) חלקיקי microgel ההיברידית MNPs / pNIPAM 13-15 ו (2) פיגומי הידרוג'ל מקרוסקופית שילוב משותקים MNPs 16-18. פלטפורמות microgel המבוססות pNIPAM הפגינו היענות מעברת לשלב נפח דק-מתכוננת לגירויים מגנטו-תרמי. עם זאת, הם עדיין מסתמכים על טכניקות מורכבות ומשוכללות הייצור ושימוש פולימרי pNIPAM עם תכולה גבוהה ניתן פוטנציאל ציטוטוקסיות לתאים 19, אשר עשוי להגביל יישומי in vivo שלהם. פיגומים מקרוסקופית להפגין קרוב משפחהly איטי בתגובה לגירויים חיצוניים ודורשים השתלת כירורגית פולשנית לעומת microgels קולואידים.
תחליב מים ב-שמן כבר הגישה הסטנדרטית לייצר submillimeter או ג'ל בגודל מיקרומטר חלקיקים 20. על ממשק מים-שמן של תחליב, חלקיקי microgel יוצרים צורה כדורית בשל מזעור אנרגיה פני שטח של אגל המים תחת כוח הגזירה מכאנית. שיטה זו מאפשרת ייצור של כמות הגדולה של טיפות ג'ל כדוריות מימית בהליך ייצור פשוט אומצה בהצלחה בודה microgels מבוסס ג'לטין עבור יישומי משלוח סמי 21-23.
כאן, אנו מציגים שיטה קלילה לסנתז microgels מבוסס ג'לטין תגובת magnetothermally ליישום משלוח סמים על ידי העסקת מים ב-שמן שיטת התחליב. זו הושגה על ידי MNPs תחמוצת ברזל שילוב פיזית p (שיתוף NIPAM- -עאם) שרשראות כמרכיב קטין בתוך רשת ג'לטין microscale כדורית כי הוא crosslinked קוולנטית ידי genipin crosslinker טבעי הנגזרות, בשיתוף עם תדר גבוה לסירוגין השדה המגנטי (מערכת יישום AMF).
Protocol
Representative Results
Discussion
הטכנולוגיה המתוארת כאן מדגימה proof of concept על שימוש כלאי nanoparticle-microgel עבור שחרור תרופה מגנט-תרמית מאולצת. זו הושגה על ידי כולאת MNPs ו- p פיזית (NIPAM- שיתוף -AAm) שרשראות בתוך רשת ג'לטין microscale תלת מימדי crosslinked ידי genipin. פלטפורמת השדה המגנטית-התגובה הייתה מספיק כדי לייצר חום …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
מחקר זה מומן על ידי פאריס משפחה פרס החדשנות ו- NIH 1R01NR015674-01 לח"כ. המחברים מודים Josep Nayfach (Qteris, Inc) למתן מערכת גנרטור אלקטרו-מגנטי כמו גם הייעוץ הטכני שלו. המחברים מודים גם הואן יאן (LCI & כימית תכנית הבינתחומית פיסיקה, קנט סטייט) עבור עוזרים הטכניים שלה.
Materials
| Gelatin | Sigma-Aldrich, MO, USA | G2500 | Gelatin type A, porcine skin |
| poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamide) | Sigma-Aldrich, MO, USA | 738727 | MW=20,000, LCST=34-38 oC |
| Silicon oil | Sigma-Aldrich, MO, USA | 378372 | Viscosity 350 cSt |
| Pluoronic L64 | Sigma-Aldrich, MO, USA | 435449 | 100 ppm poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol) |
| genipin | TimTec LLC, DE, USA | ST080860 | Mw = 226.23; |
| Magnetic nanoparticles (MNPs) | Micromod Inc, Germany | 79-00-102 | nanomag-D-spio, 100 nm |
| TR-BSA | Life Technologies, NY USA | A23017 | Albumin from Bovine Serum (BSA), Texas Red conjugate |
References
- Langer, R. Biomaterials in drug delivery and tissue engineering: one laboratory’s experience. Acc. Chem. Res. 33, 94-101 (2000).
- Rivest, C. M., Morrison, D., Ni, B., Rubib, J., Yadav, V., Mahdavi, A., Karp, J., Khademhosseini, A. Microscale hydrogels for medicine and biology: synthesis, characteristics and applications. J Mech Mater Struct. 2, 1103-1119 (2007).
- Kawaguchi, H. Thermoresponsive microhydrogels: preparation, properties and applications. Polym. Int. 63, 925-932 (2014).
- Vinogradov, S. V. Colloidal microgels in drug delivery applications. Curr. Pharm. Des. 12, 4703-4712 (2006).
- Liechty, W. B., Kryscio, D. R., Slaughter, B. V., Peppas, N. A. Polymers for drug delivery systems. Annu Rev Chem Biomol Eng. 1, 149-173 (2010).
- Kumari, A., Yadav, S. K., Yadav, S. C. Biodegradable polymeric nanoparticles based drug delivery systems. Colloids Surf. B Biointerfaces. 75, 1-18 (2010).
- Shibayama, M., Tanaka, T. Volume Phase-Transition and Related Phenomena of Polymer Gels. Adv Polym Sci. 109, 1-62 (1993).
- Sung, B., Kim, C., Kim, M. H. Biodegradable colloidal microgels with tunable thermosensitive volume phase transitions for controllable drug delivery. J Colloid Interface Sci. 450, 26-33 (2015).
- Kumar, C. S., Mohammad, F. Magnetic nanomaterials for hyperthermia-based therapy and controlled drug delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 63, 789-808 (2011).
- Mura, S., Nicolas, J., Couvreur, P. Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery. Nat. Mater. 12, 991-1003 (2013).
- Kong, S. D., et al. Magnetic field activated lipid-polymer hybrid nanoparticles for stimuli-responsive drug release. Acta biomaterialia. 9, 5447-5452 (2013).
- Hayashi, K., et al. Magnetically responsive smart nanoparticles for cancer treatment with a combination of magnetic hyperthermia and remote-control drug release. Theranostics. 8, 834-844 (2014).
- Suzuki, D., Kawaguchi, H. Stimuli-sensitive core/shell template particles for immobilizing inorganic nanoparticles in the core. Colloid Polym Sci. 284, 1443-1451 (2006).
- Bhattacharya, S., Eckert, F., Boyko, V., Pich, A. Temperature-, pH-, and magnetic-field-sensitive hybrid microgels. Small. 3, 650-657 (2007).
- Wong, J. E., Gaharwar, A. K., Muller-Schulte, D., Bahadur, D., Richtering, W. Dual-stimuli responsive PNiPAM microgel achieved via layer-by-layer assembly: Magnetic and thermoresponsive. J Colloid Interf Sci. 324, 47-54 (2008).
- Zhao, X., et al. Active scaffolds for on-demand drug and cell delivery. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 67-72 (2011).
- Xu, F., et al. Release of magnetic nanoparticles from cell-encapsulating biodegradable nanobiomaterials. ACS nano. 6, 6640-6649 (2012).
- Li, Y. H., et al. Magnetic Hydrogels and Their Potential Biomedical Applications. Adv Funct Mater. 23, 660-672 (2013).
- Cooperstein, M. A., Canavan, H. E. Assessment of cytotoxicity of (N-isopropyl acrylamide) and poly(N-isopropyl acrylamide)-coated surfaces. Biointerphases. 8, 19 (2013).
- Jorgensen, L., Moeller, E. H., van de Weert, M., Nielsen, H. M., Frokjaer, S. Preparing and evaluating delivery systems for proteins. Eur J Pharm Sci. 29, 174-182 (2006).
- Holland, T. A., Tabata, Y., Mikos, A. G. In vitro release of transforming growth factor-beta 1 from gelatin microparticles encapsulated in biodegradable, injectable oligo(poly(ethylene glycol) fumarate) hydrogels. J Control Release. 91, 299-313 (2003).
- Liang, H. C., Chang, W. H., Lin, K. J., Sung, H. W. Genipin-crosslinked gelatin microspheres as a drug carrier for intramuscular administration: in vitro and in vivo studies. J Biomed Mater Res. Part A. 65, 271-282 (2003).
- Solorio, L., Zwolinski, C., Lund, A. W., Farrell, M. J., Stegemann, J. P. Gelatin microspheres crosslinked with genipin for local delivery of growth factors. J Tissue Eng Regen Med. 4, 514-523 (2010).
- Regmi, R., et al. Hyperthermia controlled rapid drug release from thermosensitive magnetic microgels. J Mater Chem. 20, 6158-6163 (2010).
- Kim, M. H., et al. Magnetic nanoparticle targeted hyperthermia of cutaneous Staphylococcus aureus infection. Ann Biomed Eng. 41, 598-609 (2013).
- Ivkov, R., et al. Application of high amplitude alternating magnetic fields for heat induction of nanoparticles localized in cancer. Clin Cancer Res. 11, 7093s-7103s (2005).
- Huang, S., Fu, X. Naturally derived materials-based cell and drug delivery systems in skin regeneration. J Control Release. 142, 149-159 (2010).
- Malafaya, P. B., Silva, G. A., Reis, R. L. Natural-origin polymers as carriers and scaffolds for biomolecules and cell delivery in tissue engineering applications. Adv. Drug Deliv. Rev. 59, 207-233 (2007).
- Shah, R., Kim, J., Agresti, J., Weitz, D., Chu, L. Fabrication of monodisperse thermosensitive microgels and gel capsules in microfluidic devices. Soft Matter. 4, 2303-2309 (2008).
- Hoare, T., et al. Magnetically triggered nanocomposite membranes: a versatile platform for triggered drug release. Nano letters. 11, 1395-1400 (2011).
