بالتناوب المغناطيسي Microgels الجيلاتين الهجين-الميدان الاستجابة لرقابة الإصدار المخدرات
Summary
نقدم طريقة سطحي لافتعال القابلة للتحلل منصة إطلاق المخدرات القائم على الجيلاتين تستجيب مغناطيسي، حراريا. وقد تحقق ذلك من خلال دمج مغنطيسية مسايرة فائقة superparamagnetic جزيئات أكسيد الحديد وبولي (شارك N-isopropylacrylamide- -acrylamide) ضمن الجيلاتين الكروية الصغيرة شبكة crosslinked بواسطة genipin، بالتزامن مع تطبيق نظام المجال المغناطيسي بالتناوب.
Abstract
وقد وضعت نانو الحيوية مغناطيسيا متجاوبة / المهندسة الصغيرة التي تمكن رقابة مشددة، بناء على الطلب تسليم المخدرات عن أنواع جديدة من الأجهزة الناعمة الذكية للتطبيقات الطبية الحيوية. ورغم أن عددا من أنظمة توصيل الدواء مغناطيسيا استجابة أثبتت كفاءات من خلال إما في المختبر دليل على دراسات مفهوم أو في التطبيقات قبل السريرية المجراة، استخدامها في المرافق الصحية لا تزال محدودة بسبب عدم كفاية توافق مع الحياة أو التحلل البيولوجي. بالإضافة إلى ذلك، فإن العديد من المنصات الموجودة تعتمد على تقنيات متطورة لافتراءات بهم. نحن في الآونة الأخيرة أظهرت تصنيع القابلة للتحلل، microgel الحرارية استجابة القائم على الجيلاتين التي كتبها entrapping جسديا بولي (N-isopropylacrylamide- -acrylamide المشترك) سلاسل كمكون بسيط ضمن شبكة الجيلاتين ثلاثية الأبعاد. في هذه الدراسة، فإننا نقدم وسيلة سطحي لافتعال منصة إطلاق للتحلل المخدرات التي تمكن مغناطيسي، رأثار hermally الافراج عن المخدرات. وقد تحقق ذلك من خلال دمج جزيئات أكسيد الحديد مغنطيسية مسايرة فائقة superparamagnetic والبوليمرات الحرارية استجابة ضمن microgels الغروية القائم على الجيلاتين، بالتزامن مع تطبيق نظام المجال المغناطيسي بالتناوب.
Introduction
وقد تم التحقيق المحفزات متجاوبة نظم لتقديم الأدوية التي تمكن تسليم المخدرات لرقابة مشددة في الاستجابة إلى أي مؤثرات داخلية المنشأ أو خارجية (على سبيل المثال، درجة الحرارة أو الحموضة) على نطاق واسع عن أنواع جديدة من الأجهزة الذكية الناعمة لتسليم المخدرات. وقد استخدمت على نطاق واسع الهلاميات المائية الميكروسكيل كمنصة تسليم المخدرات لأنها تضفي ملامح السيطرة عليها والمستدامة الافراج عن المخدرات وكذلك المواد الكيميائية الانضباطي والخواص الميكانيكية 1-3. على وجه الخصوص، microgels الغروية يحمل العديد من المزايا باعتبارها وسيلة لتوصيل الدواء بسبب الاستجابة السريعة لمحفزات الخارجية وinjectability مناسبة للأنسجة المحلية بطريقة التنظيرية 4. بولي (N-isopropylacrylamide) (pNIPAM) أو بوليمرات لها تم اعتمادها على نطاق واسع في توليف microgels الحرارية تستجيب عن طريق تطعيم pNIPAM مع البوليمرات القابلة للتحلل / حيويا بما في ذلك الجيلاتين، الشيتوزان، حمض الجينات، أو حمض الهيالورونيك 5،6، التي سمة المرحلة الانتقالية من pNIPAM في درجة حرارته حل أقل الحرجة (LCST) يمكن استخدامها كمحفز للإفراج المخدرات 7. أثبتنا مؤخرا تصنيع القابلة للتحلل، microgel الحرارية استجابة القائم على الجيلاتين من خلال دمج بولي (شارك N-isopropylacrylamide- -acrylamide) [ص (NIPAM- شارك -AAm)] سلاسل كمكون بسيط داخل شبكات الجيلاتين ثلاثية الأبعاد 8. عرضت و/ ص (NIPAM- شارك -AAm) microgel الجيلاتين وdeswelling الانضباطي لارتفاع درجة الحرارة، والتي ترتبط بشكل إيجابي إلى الإفراج عن ألبومين المصل البقري (BSA).
خلال السنوات العديدة الماضية، كانت هناك زيادة الجهود المبذولة لتطوير منصة تسليم المخدرات تستجيب مغناطيسيا التي يمكن أن تؤدي إلى الإفراج عن المخدرات بطريقة 9،10 عند الطلب. المبدأ الأساسي لتركيب استجابة مغناطيسيا منصة توصيل الدواء يستخدم خاصية النانوية مغنطيسية مسايرة فائقة superparamagnetic (MNPs) لتوليد الحرارة عند حصولهم على وتيرة عالية بالتناوب المجال المغناطيسي (AMF)، الذي يتسبب في الإفراج عن المخدرات الحساسة للحرارة. هذا يبشر بالخير بالنسبة إلى التطبيقات السريرية في المستقبل أن هذا النظام يمكن أن تستهدف عمق الأنسجة، ويمكن بيان المخدرات غير الغازية والتحكم فيها عن بعد ويمكن الجمع بين العلاج ارتفاع الحرارة والرنين المغناطيسي نظام التصوير 10-12. وتشمل هذه البرامج: (1) الجسيمات MNPs / pNIPAM الهجين microgel 13-15 و (2) السقالات هيدروجيل العيانية دمج يجمد MNPs 16-18. أظهرت منصات microgel أساس pNIPAM واحد ناعما الانضباطي المرحلة الانتقالية حجم الاستجابة للمؤثرات مغناطيسي الحراري. ومع ذلك، فإنها لا تزال تعتمد على تقنيات معقدة ومتطورة في تصنيع واستخدام البوليمرات pNIPAM ذات المحتوى العالي يمكن أن يحتمل أن تكون سامة للخلايا إلى خلايا 19، والتي قد تحد من الجسم الحي في التطبيقات. السقالات العيانية المعرض قريبلاي بطء استجابة للمؤثرات الخارجية وتتطلب زرع الجراحية الغازية مقارنة microgels الغروية.
كان استحلاب الماء في النفط على الطريقة القياسية لإنتاج submillimeter أو هلام ميكرون الحجم الجسيمات 20. في واجهة للنفط ماء مستحلب، microgel الجسيمات يشكل كروية الشكل ويرجع ذلك إلى التقليل من الطاقة سطح قطرات الماء تحت قوة القص الميكانيكية. هذا الأسلوب يسمح للإنتاج كمية كبيرة من قطرات مائية هلام كروية في إجراء تلفيق بسيطة واعتمد بنجاح لافتعال microgels القائم على الجيلاتين لتطبيقات تسليم المخدرات 21-23.
هنا، فإننا نقدم وسيلة سطحي لتجميع استجابة magnetothermally microgels القائم على الجيلاتين لتطبيق توصيل الدواء عن طريق استخدام طريقة استحلاب الماء في النفط. وقد تحقق ذلك من خلال دمج جسديا MNPs أكسيد الحديد وص (شارك NIPAM- -علاء) سلاسل كمكون بسيط ضمن شبكة الجيلاتين الميكروسكيل الكروية التي crosslinked تساهميا من قبل genipin crosslinker المستمدة طبيعيا، بالتزامن مع ارتفاع وتيرة بالتناوب المغناطيسي نظام التطبيق الميداني (AMF).
Protocol
Representative Results
Discussion
التكنولوجيا الموصوفة هنا يوضح دليل على مفهوم على استخدام السيارات الهجينة جسيمات متناهية الصغر microgel لإطلاق سراح المخدرات مغناطيسي حراريا تشغيلها. وقد تحقق ذلك من خلال entrapping جسديا MNPs وص (NIPAM- شارك -AAm) سلاسل ضمن شبكة الجيلاتين ثلاثية الأبعاد الميكروسكيل crosslinked بو?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
وأيد هذه الدراسة من قبل جائزة الابتكار الأسرة فارس والمعاهد الوطنية للصحة 1R01NR015674-01 لعضو الكنيست. الكتاب أشكر جوسيب Nayfach (Qteris، المؤتمر الوطني العراقي) لتوفير نظام مولد الكهرومغناطيسي وكذلك الاستشارات الفنية له. أشكر الكتاب أيضا هوان يان (LCI والكيماويات برنامج متعدد التخصصات الفيزياء، جامعة ولاية كينت) لها المساعدين التقنيين.
Materials
| Gelatin | Sigma-Aldrich, MO, USA | G2500 | Gelatin type A, porcine skin |
| poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamide) | Sigma-Aldrich, MO, USA | 738727 | MW=20,000, LCST=34-38 oC |
| Silicon oil | Sigma-Aldrich, MO, USA | 378372 | Viscosity 350 cSt |
| Pluoronic L64 | Sigma-Aldrich, MO, USA | 435449 | 100 ppm poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol) |
| genipin | TimTec LLC, DE, USA | ST080860 | Mw = 226.23; |
| Magnetic nanoparticles (MNPs) | Micromod Inc, Germany | 79-00-102 | nanomag-D-spio, 100 nm |
| TR-BSA | Life Technologies, NY USA | A23017 | Albumin from Bovine Serum (BSA), Texas Red conjugate |
References
- Langer, R. Biomaterials in drug delivery and tissue engineering: one laboratory’s experience. Acc. Chem. Res. 33, 94-101 (2000).
- Rivest, C. M., Morrison, D., Ni, B., Rubib, J., Yadav, V., Mahdavi, A., Karp, J., Khademhosseini, A. Microscale hydrogels for medicine and biology: synthesis, characteristics and applications. J Mech Mater Struct. 2, 1103-1119 (2007).
- Kawaguchi, H. Thermoresponsive microhydrogels: preparation, properties and applications. Polym. Int. 63, 925-932 (2014).
- Vinogradov, S. V. Colloidal microgels in drug delivery applications. Curr. Pharm. Des. 12, 4703-4712 (2006).
- Liechty, W. B., Kryscio, D. R., Slaughter, B. V., Peppas, N. A. Polymers for drug delivery systems. Annu Rev Chem Biomol Eng. 1, 149-173 (2010).
- Kumari, A., Yadav, S. K., Yadav, S. C. Biodegradable polymeric nanoparticles based drug delivery systems. Colloids Surf. B Biointerfaces. 75, 1-18 (2010).
- Shibayama, M., Tanaka, T. Volume Phase-Transition and Related Phenomena of Polymer Gels. Adv Polym Sci. 109, 1-62 (1993).
- Sung, B., Kim, C., Kim, M. H. Biodegradable colloidal microgels with tunable thermosensitive volume phase transitions for controllable drug delivery. J Colloid Interface Sci. 450, 26-33 (2015).
- Kumar, C. S., Mohammad, F. Magnetic nanomaterials for hyperthermia-based therapy and controlled drug delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 63, 789-808 (2011).
- Mura, S., Nicolas, J., Couvreur, P. Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery. Nat. Mater. 12, 991-1003 (2013).
- Kong, S. D., et al. Magnetic field activated lipid-polymer hybrid nanoparticles for stimuli-responsive drug release. Acta biomaterialia. 9, 5447-5452 (2013).
- Hayashi, K., et al. Magnetically responsive smart nanoparticles for cancer treatment with a combination of magnetic hyperthermia and remote-control drug release. Theranostics. 8, 834-844 (2014).
- Suzuki, D., Kawaguchi, H. Stimuli-sensitive core/shell template particles for immobilizing inorganic nanoparticles in the core. Colloid Polym Sci. 284, 1443-1451 (2006).
- Bhattacharya, S., Eckert, F., Boyko, V., Pich, A. Temperature-, pH-, and magnetic-field-sensitive hybrid microgels. Small. 3, 650-657 (2007).
- Wong, J. E., Gaharwar, A. K., Muller-Schulte, D., Bahadur, D., Richtering, W. Dual-stimuli responsive PNiPAM microgel achieved via layer-by-layer assembly: Magnetic and thermoresponsive. J Colloid Interf Sci. 324, 47-54 (2008).
- Zhao, X., et al. Active scaffolds for on-demand drug and cell delivery. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 67-72 (2011).
- Xu, F., et al. Release of magnetic nanoparticles from cell-encapsulating biodegradable nanobiomaterials. ACS nano. 6, 6640-6649 (2012).
- Li, Y. H., et al. Magnetic Hydrogels and Their Potential Biomedical Applications. Adv Funct Mater. 23, 660-672 (2013).
- Cooperstein, M. A., Canavan, H. E. Assessment of cytotoxicity of (N-isopropyl acrylamide) and poly(N-isopropyl acrylamide)-coated surfaces. Biointerphases. 8, 19 (2013).
- Jorgensen, L., Moeller, E. H., van de Weert, M., Nielsen, H. M., Frokjaer, S. Preparing and evaluating delivery systems for proteins. Eur J Pharm Sci. 29, 174-182 (2006).
- Holland, T. A., Tabata, Y., Mikos, A. G. In vitro release of transforming growth factor-beta 1 from gelatin microparticles encapsulated in biodegradable, injectable oligo(poly(ethylene glycol) fumarate) hydrogels. J Control Release. 91, 299-313 (2003).
- Liang, H. C., Chang, W. H., Lin, K. J., Sung, H. W. Genipin-crosslinked gelatin microspheres as a drug carrier for intramuscular administration: in vitro and in vivo studies. J Biomed Mater Res. Part A. 65, 271-282 (2003).
- Solorio, L., Zwolinski, C., Lund, A. W., Farrell, M. J., Stegemann, J. P. Gelatin microspheres crosslinked with genipin for local delivery of growth factors. J Tissue Eng Regen Med. 4, 514-523 (2010).
- Regmi, R., et al. Hyperthermia controlled rapid drug release from thermosensitive magnetic microgels. J Mater Chem. 20, 6158-6163 (2010).
- Kim, M. H., et al. Magnetic nanoparticle targeted hyperthermia of cutaneous Staphylococcus aureus infection. Ann Biomed Eng. 41, 598-609 (2013).
- Ivkov, R., et al. Application of high amplitude alternating magnetic fields for heat induction of nanoparticles localized in cancer. Clin Cancer Res. 11, 7093s-7103s (2005).
- Huang, S., Fu, X. Naturally derived materials-based cell and drug delivery systems in skin regeneration. J Control Release. 142, 149-159 (2010).
- Malafaya, P. B., Silva, G. A., Reis, R. L. Natural-origin polymers as carriers and scaffolds for biomolecules and cell delivery in tissue engineering applications. Adv. Drug Deliv. Rev. 59, 207-233 (2007).
- Shah, R., Kim, J., Agresti, J., Weitz, D., Chu, L. Fabrication of monodisperse thermosensitive microgels and gel capsules in microfluidic devices. Soft Matter. 4, 2303-2309 (2008).
- Hoare, T., et al. Magnetically triggered nanocomposite membranes: a versatile platform for triggered drug release. Nano letters. 11, 1395-1400 (2011).
