Farelerde Yüksek mertebeden Tekrarlanan Davranışlar için bir potansiyel Testi olarak yeni nesne Keşif
Summary
Higher order restricted, repetitive behaviors (RRBs) disrupt the lives of affected individuals. These behaviors are challenging to model in rodents, making basic biomedical research into potential treatments or interventions for RRBs difficult. Here we describe novel object exploration as a potential assay for higher order RRBs in mice.
Abstract
Restricted, repetitive behaviors (RRBs) are a core feature of autism spectrum disorder (ASD) and disrupt the lives of affected individuals. RRBs are commonly split into lower-order and higher-order components, with lower order RRBs consisting of motor stereotypies and higher order RRBs consisting of perseverative and sequencing behaviors. Higher order RRBs are challenging to model in mice. Current assays for RRBs in mice focus primarily on the lower order components, making basic biomedical research into potential treatments or interventions for higher-order RRBs difficult. Here we describe a new assay, novel object exploration. This assay uses a basic open-field arena with four novel objects placed around the perimeter. The test mouse is allowed to freely explore the arena and the order in which the mouse investigates the novel objects is recorded. From these data, patterned sequences of exploration can be identified, as can the most preferred object for each mouse. The representative data shared here and past results using the novel object exploration assay illustrate that inbred mouse strains do demonstrate different behavior in this assay and that strains with elevated lower order RRBs also show elevated patterned behavior. As such, the novel object exploration assay appears to possess good face validity for higher order RRBs in humans and may be a valuable assay for future studies investigating novel therapeutics for ASD.
Introduction
Dil yoluyla iletişim kuran, sosyal bozulma, zorluk ve tekrarlayıcı desenli davranışlar 1: Otizm spektrum bozukluğu (ASD) üç temel belirtiler oluşan bir nörogelişimsel bozukluktur. 2000 yılından bu yana, OSB tanısı almış bireylerin sayısı on yılda 2 açıklıklı içinde 68 içinde 1 150 1 ila artmıştır. bozukluğu yaygınlığı geliştirmek için devam ediyor olsa da, bozukluğun nedeni henüz bilinmemektedir. bu modeller ASD yatan belirti ve nedenleri artmış bir anlayışa yol açabileceği gibi çekirdek ve ASD eşlik eden semptomlar için uygun fare modelleri belirlemek için çabalarında bir artış olmuştur. Tekrarlayan davranışlar 3 olmak üzere ASD çekirdek belirtilerinin için yüz geçerliliği olan davranışları göstermek için görünür birden kendilenmiş fare suşları vardır.
Kısıtlı, tekrarlayıcı davranışlar (RRBs) bu tür ASD gibi bazı psikiyatrik bozukluklar çekirdek belirtisi vardır.RRBs bozukluğu 4 şiddeti ile artırabilir ve büyük ölçüde etkilenen bireylerin yaşam tarzını bozabilir. RRBs genellikle iki kategoride, insanlarda böyle sallanan ve el çırpma gibi eylemler oluşmaktadır alt dereceden tekrarlayan davranışlar içine yerleştirilir; ve rutin ve direnç sıkı sıkıya bağlı kalmanın oluşur yüksek dereceli tekrarlayan davranışlar, 5-8 değiştirmek için.
Alt dereceden tekrarlayan davranışlar yaygın kolayca laboratuar 9 ayar görülebilir motorlu stereotipiler olarak tezahür kemirgenlerde çalışılmıştır. Bu davranışlar insanlarda RRBs için iyi yüz geçerliliğini ve potansiyel olarak güçlü bir yapı geçerliğini de 10 olduğu görülmektedir. Alt sipariş RRBs varlığı için test Bu motor stereotipiler 11 nöbetleri ve süresini incelemek için fare aktivitesi, video izleme yoluyla tamamlanabilir. Yüksek mertebeden tekrarlayan davranışlar temel biyomedikal yeniden bir sorun teşkilBu RRBs gibi kolayca basit gözlem yoluyla tespit edilmemiş olarak, kemirgenler kullanarak arama yapın. Nedeniyle bu davranışları tanımlamada zorluk, yüksek mertebeden tekrarlayan davranışlar için daha az kurulmuş tahliller vardır. Geleneksel olarak, üst düzey RRBs test hayvanı kaçan yetkinliğini ulaşmak için eğitimli bir labirent paradigma kullanarak kemirgenlerde ölçülmüştür. Kaçış yeri daha sonra açıldığında ve kaçış konumunu yeniden öğrenmek için gerekli çalışmaların sayısı 12 kaydedilir. Onlar uzun bir eğitim dönemi gerektiren gibi bu deneyler genellikle anksiyete neden ve son derece değişken sonuçlara yol açabilir, ideal değildir. Delik tahta keşif aynı zamanda yüksek düzeni RRBs 13,14 ölçmek için kullanılır olmuştur. Bu yaklaşım uzun eğitimler gerektirmez, ancak gıda motivasyon ve / veya koku ayrımcılık itimat yok. anksiyojenik olmayan veya eğitim delik tahta exploratio mevcut repertuar için güzel bir tamamlayıcı olacaktır gerektiren yüksek mertebeden RRBs için Tahliller n ve şu anda kullanımda labirent tabanlı analizler.
C58 / J (C58) kendilenmiş fare suşu güçlü ASD, yani tekrarlanan, amaçsız motorlu stereotipiler ve 3,11 kendini tımar yüksek seviyeleri ile ilişkilendirilen stereotipik davranış yüksek düzeyde örnek teşkil etmektedir. Ayrıca, C58 fareler geri, yetiştirme saygısız ve 11,14,16 scrabbling yüksek seviyeleri ile RRBs görüntüler. Bu suş erken neonatal dönemde bu davranışları gösteren başlar ve yetişkinlik boyunca onları görüntülenmeye devam eder. Gerilme hem de diğer fare suşlarının mevcut iyi belgelenmiş düşük sıralı RRBs güzelleştirmek için yükseltilmiş yüksek dereceden RRBs varlığını test edebilmek için ideal olacaktır. Burada açıklanan yeni nesne arama deneyi o desenli davranışları yanı sıra tekrarlayan motorlu stereotipileri ölçmek için yeteneği verir gibi araştırmacılar, aynı anda alt-düzen ve üst düzey RRBs gözlemlemek için fırsat sağlar.
Yüksek mertebeden tekrarlayıcı davranışlar için bir tahlil olarak yeni nesne keşif kullanma e_content "> Pearson ve arkadaşları tarafından geliştirilmiştir. 17. Bu yeni değerlendirme, dört yeni nesnelerin eklenmesi ile köklü Açık alan testinde 18-21 bir uzantısıdır arena. Fareler nesneler arasında desenli araştırmaların yüksek sayıda görüntüleme BTBR fareler. nesne incelemeleri daha sonra desen varlığı açısından analiz edildi izlenen edildi özgürce bu yabancı nesneler ve sayı ve nesne soruşturma sırasını incelemek için izin verildi. Bu kullanma gereksiz uyaranlara çıkarmadan yanı sıra davranışları öğrenmek ihtiyacını ortadan kaldırırken tahlil, fareler yüksek düzey tekrarlayan ve desenli davranışlar gösterebilir. Roman nesne keşif yüksek mertebeden RRBs indükler, bu fareler kendi doğal keşif yoluyla desen ve form dizileri oluşturmanıza olanak sağlar olarak . Bu yüksek dereceden RRBs varlığını ölçmek için araştırmacı Bu testte sağlar kullanma.Pearson ve diğerleri. Bu tahlil geliştirildi ve ilginç bir sonuç 17 ile BTBR kendilenmiş fare suşu potansiyel yüksek dereceli tekrar davranışların varlığını test etmek için kullanılır. Biz son zamanlarda C58, C57BL / 6J (C57) ve FVB / NJ (FVB) suşları davranışları bakarak bir takip çalışması yanı sıra, bu deneyde mevcut potansiyel karıştırıcı değişkenler içine daha detaylı soruşturma ve olası yayınladı verileri analiz istatistiksel yaklaşımlar 22 oluşturulur.
Protocol
Representative Results
Discussion
Burada, insanlarda yüksek mertebeden tekrarlayan davranışlar için yüz geçerliliği olan fare davranışları ölçülmesi için yararlı olabilir yeni geliştirilmiş bir test sunuyoruz. Barnes ya da T-labirent gibi daha köklü deneyleri aksine, bu yeni nesne arama tahlil herhangi bir fare eğitim gerektirmez ne de provoke özellikle kaygı olduğunu. Buna ek olarak, yeni bir nesne arama faiz, RRBs davranışları hakkında daha fazla odaklanmak için izin ve sonuçları çarpıtan karıştırıcı değişkenleri…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Yazarlar Yaz Lisans Araştırma Programı, Akademik Teknoloji Kullanıcı Grubu, Dijital Öğrenme Merkezi ve Redlands Üniversitesi'nde Bilim Merkezi kabul etmek istiyorum.
Yazarlar Lou Yango anısına bu kağıdı ithaf etmek istiyorum.
Materials
| Standard Polycarbonate Rodent Cage (45 x 24 x 20 cm) | Multiple cages are desirable to facilitate testing of multiple mice | ||
| Plastic Opaque Circular Testing Arena (41 cm base diameter) | United States Plastic Corp. | 13931 | Multiple arenas are desirable to facilitate testing of multiple mice |
| Standard Corn-Cob Rodent Bedding | |||
| Novel Object – red monkey | Hasbro, Pawtucket RI | from Barrel of Monkeys | |
| Novel Object – rectangular 2×4 LEGO | |||
| Novel Object – tile | Thinkfun Inc., Alexandria VA | from Toot and Otto | |
| Novel Object – standard white die | |||
| Video Camera | |||
| Behavioral Logging Software – The Observer | Noldus, Wageningen, The Netherlands | other programs may be used | |
| Video Tracking Software – EthoVision | Noldus, Wageningen, The Netherlands | other programs may be used | |
| X-Keys input keyboard | P.I. Engineering, Williamstown MI | 829484 | |
| MacroWorks II | P.I. Engineering, Williamstown MI | ||
References
- American Psychological Association. . Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. , (2013).
- Baio, J. Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years – Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States. Morb. Mortal. Wkly. Rep. 63 (SS02), 1-21 (2010).
- Moy, S. S., et al. Social approach and repetitive behavior in eleven inbred mouse strains. Behav. Brain Res. 191 (1), 118-129 (2008).
- Bodfish, J. W., Symons, F. J., Parker, D. E., Lewis, M. H. Varieties of repetitive behavior in autism: comparisons to mental retardation. J. Autism Dev. Disord. 30 (3), 237-243 (2000).
- Lewis, M. H., Kim, S. The pathophysiology of restricted repetitive behavior. J. Neurodev. Disord. 1 (2), 114-132 (2009).
- Lewis, M. H., Bodfish, J. W. Repetitive behavior disorders in autism. Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. 4, 80-89 (1998).
- Lam, K. S. L., Bodfish, J. W., Piven, J. Evidence for three subtypes of repetitive behavior in autism that differ in familiarity and association with other symptoms. J. Child Psychol. Psychiatry. 49 (11), 1193-1200 (2008).
- Bishop, S. L., et al. Subcategories of Restricted and Repetitive Behaviors in Children with Autism Spectrum Disorders. J. Autism Dev. Disord. 43 (6), 1287-1297 (2013).
- Lewis, M. H., Tanimura, Y., Lee, L. W., Bodfish, J. W. Animal models of restricted repetitive behavior in autism. Behav. Brain Res. 176 (1), 66-74 (2007).
- Korff, S., Stein, D. J., Harvey, B. H. Stereotypic behaviour in the deer mouse: Pharmacological validation and relevance for obsessive compulsive disorder. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 32 (2), 348-355 (2008).
- Ryan, B. C., Young, N. B., Crawley, J. N., Bodfish, J. W., Moy, S. S. Social deficits, stereotypy and early emergence of repetitive behavior in the C58/J inbred mouse strain. Behav. Brain Res. 206 (1), 178-188 (2010).
- Moy, S. S., et al. Mouse behavioral tasks relevant to autism: phenotypes of 10 inbred strains. Behav. Brain Res. 176, 4-20 (2007).
- Moy, S. S., Nadler, J. J., Poe, M. D., Nonneman, R. J., Young, N. B., Koller, B. H., et al. Development of a mouse test for repetitive, restricted behaviors: relevance to autism. Behav. Brain Res. 188 (1), 178-194 (2008).
- Moy, S. S., et al. Repetitive behavior profile and supersensitivity to amphetamine in the C58/J mouse model of autism. Behav. Brain Res. 259, 200-214 (2014).
- Scattoni, M. L., Gandhy, S. U., Ricceri, L., Crawley, J. N. Unusual repertoire of vocalizations in the BTBR T+tf/J mouse model of autism. PLoS ONE. 3 (8), e3067 (2008).
- Muehlmann, A. M., et al. Further characterization of repetitive behavior in C58 mice: developmental trajectory and effects of environmental enrichment. Behav. Brain Res. 235, 143-149 (2012).
- Pearson, B. L., et al. Motor and cognitive stereotypies in the BTBR T+tf/J mouse model of autism. Genes Brain Behav. 10 (2), 228-235 (2011).
- Belzung, C., Crusio, W. E., Gerlai, R. T. Measuring exploratory behavior. Handbook of molecular genetic techniques for brain and behavior research (techniques in the behavioral and neural sciences). , 739-749 (1999).
- Kalueff, A. V., Keisala, T., Minasyan, A., Kuuslahti, M., Tuohimaa, P. Temporal stability of novelty exploration in mice exposed to different open field tests. Behav. Process. 72, 104-112 (2006).
- Prut, L., Belzung, C. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review. Eur. J. Pharmacol. 46, 3-33 (2003).
- Walsh, R. N., Cumins, R. A. The open-field test: a critical review. Psychol. Bull. 83 (3), 482-504 (1976).
- Blick, M. G., Puchalski, B. H., Bolanos, V. J., Wolfe, K. M., Green, M. C., Ryan, B. C. Novel object exploration in the C58/J mouse model of autistic-like behavior. Behav. Brain Res. 282, 54-60 (2015).
- Crawley, J. N., et al. Behavioral phenotypes of inbred mouse strains: implications and recommendations for molecular studies. Psychopharmacol. 132, 107-124 (1997).
- Logue, S. F., Owen, E. H., Rasmussen, D. L., Wehner, J. M. Assessment of locomotor activity, acoustic and tactile startle and prepulse inhibition of startle in inbred mouse strains and F1 hybrids: implications of genetic background for single gene and quantitative trait loci analyses. Neurosci. 80 (4), 1075-1086 (1997).
- Lamprea, M. R., Cardenas, F. P., Setem, J., Morato, S. Thigmotactic responses in an open-field. Braz. J. Med. Biol. Res. 41, 135-140 (2008).
