بروتوكول لقياس مفاعليه جديلة في نموذج الفئران من اضطراب استخدام الكوكايين
Summary
هو تصور مفاعليه جديلة كالحساسية لمنبهات مرتبطة بخبرات تعاطي المخدرات التي تسهم في حنين والانتكاس في البشر ممتنعين. وعلى غرار مفاعليه جديلة في الفئران بقياس الاتجاه أتينشونال تجاه الرموز المرتبطة بالمخدرات التي ينتج عنها سلوك نهج مشهي في اختبار مفاعليه جديلة بعد الإدارة الذاتية وأجبر الامتناع عن ممارسة الجنس.
Abstract
اضطراب استخدام الكوكايين (المعارض) يتبع مسار الإدارة الذاتية المتكررة خلالها سابقا المحفزات محايدة الحصول على قيمة الحوافز. جديلة مفاعليه، الحساسية للرموز التي كانت مرتبطة في السابق بتجربة تعاطي المخدرات، يلعب دوراً بارزا في شغف البشرية خلال الامتناع عن ممارسة الجنس. ويمكن تقييم مفاعليه جديلة كاتجاه أتينشونال تجاه الرموز المرتبطة بالمخدرات التي قابلة للقياس كسلوك نهج مشهي في الدراسات الإكلينيكية والبشرية على السواء. وهنا يصف تقييما مفاعليه جديلة في الفئران مدربين على سيلفادمينيستير الكوكايين. يتم إقران الكوكايين الإدارة الذاتية مع عرض الرموز المنفصلة التي تتصرف ك reinforcers مكيفة (أي، ضوء البيت، الضوء المحفز، ضخ ضخ أصوات). وبعد فترة من الامتناع عن ممارسة الجنس، يتم قياس المطابع رافعة في سياق الإدارة الذاتية الكوكايين مصحوبة بالعظة منفصلة سابقا المقترنة مع حقن الكوكايين كجديلة مفاعليه. هذا النموذج مفيد لاستكشاف الآليات العصبية الحيوية الكامنة وراء عمليات تفاعلية جديلة، وكذلك فيما يتعلق بتقييم فارماكوثيرابيس لقمع مفاعليه جديلة وتعديل ذلك الضعف الانتكاس. وتشمل مزايا نموذج أهميتها متعدية الجنسيات، والوجه وفاليديتيس التنبؤية. القيد الرئيسي للنموذج هو أن المهمة مفاعليه جديلة يمكن أن يؤديها إلا نادراً، ويجب أن لا تستعمل إلا في مدة قصيرة (على سبيل المثال.، 1 ساعة)، خلاف ذلك سوف تبدأ الفئران لإخماد الاقتران من منبهات منفصلة مع حافز الكوكايين. ويعتبر هذا النموذج قابلة للتمديد إلى أي حافز إيجابي يعزز يقترن منبهات منفصلة؛ رغم أن ذلك ينطبق خصوصا على لتعاطي المخدرات، هذا النموذج قد عقد التطبيقات المستقبلية في مجالات مثل السمنة، حيث يمكن أن تعمل المكافآت استساغة الغذاء إيجابيا يعزز المحفزات.
Introduction
اضطراب استخدام الكوكايين (المعارض) يتبع مسار الإدارة الذاتية المتكررة خلالها سابقا المحفزات محايدة الحصول على الحوافز القيمة1. مفاعليه جديلة الحساسية للرموز التي كانت مرتبطة في السابق بتجربة تعاطي المخدرات، وأنه يلعب دوراً بارزا في شغف البشرية2،3،،من45. خطر الانتقال إلى ائتلاف الوحدة والديمقراطية، فضلا عن الانتكاس خلال الامتناع عن ممارسة الجنس، ويعتقد أن تكون أعلى بالنسبة للأفراد الذين يعبرون عن حساسية عالية للرموز المرتبطة بالمخدرات6،7. سياقات البيئية (مثل، الناس، المباني، وأنواع الموسيقى) والمحفزات المنفصلة المرتبطة بالمخدرات (مثلاً، أدواتها) أصبح مرتبطاً بمكافأة الكوكايين؛ التعرض لهذه الإشارات يمكن أن تؤدي التغيرات في فيزيولوجيا الطرفية (مثلاً، معدل ضربات القلب ودرجة حرارة الجلد ومقاومة الجلد) واللدونه الدماغ، والدماغ الاتصال الفنية2،8،9 ،10. وبعبارة أخرى، التعرض للرموز المرتبطة بالكوكايين ينشط الدوائر كورتيكوسترياتال الحوفي لاستحضار مكيفة الاستجابات الفسيولوجية والذاتية التي تدفع مشهي النهج (البحث عن المخدرات) السلوك11،12 13، ،،من1415.
مفاعليه جديلة تقاس بالمخ الوظيفية التصوير التحليلات التنبؤية للضعف الانتكاس في الموضوعات مع ائتلاف الوحدة والديمقراطية16. جديلة مفاعليه القياسات في نماذج القوارض بمثابة مقياس مركب لخطر الانتكاس ويمكن استغلالها للدراسات متعدية الجنسيات. وهكذا، العلاج الصيدلاني أن النقصان مفاعليه جديلة في القوارض قد تكون رحلت كعلاج لمنع انتكاس في التجارب السريرية البشرية. نماذج الإكلينيكية مع الجدارة اللازمة متعدية الجنسيات وصحة التنبؤية بأهمية خاصة حيث لا يوجد حاليا لا فارماكوثيرابيس التي وافقت عليها إدارة الأغذية والعقاقير لائتلاف الوحدة والديمقراطية17.
إجراءات الإدارة الذاتية القوارض هو معيار الذهب، عمليات متعدية نموذج مع صلاحية التنبؤية ل تعاطي المخدرات البشرية18 وذات أهمية حاسمة لفهم الجزيئية والفيزيولوجية المعارض الأساسي. نتائج التسليم استجابة-مستقلة من الكوكايين في الآثار السلوكية والجزيئية والكيميائية العصبية متميزة بالنسبة إلى الاستجابة-تعتمد الكوكايين التعرض؛ على سبيل المثال-، يستحضر التسليم الكوكايين استجابة-مستقلة أعلى بكثير من معدل وفيات19. وعلاوة على ذلك، عواقب الكيميائية العصبية للامتناع عن الرد-تعتمد الكوكايين الإدارة الذاتية متميزة عن تلك الناجمة عن الامتناع عن استجابة-المستقلة الكوكايين تسليم20، 21. وهكذا، نماذج ائتلاف الوحدة والديمقراطية استناداً إلى استجابة-يتوقف تسليم الكوكايين نماذج متعدية متفوقة عند تقدير مفاعليه جديلة والآليات المرتبطة بها للعمل.
في البروتوكول المبينة أدناه، يتم تسليم الكوكايين عن طريق الوريد من خلال قسطرة داخل jugular نائحين. ومع ذلك، وضعت أساليب بديلة المخدرات عبر الطرق عن طريق الفم واستنشاق سيلفادمينيستير. الأهم من ذلك، القوارض مراقبة تسليم المخدرات، البشر مماثلة، من خلال الردود استثابي. ولذلك، هناك ارتفاع التوافق بين المخدرات تديرها الذاتي القوارض والبشر22. وتوظف العقاقير السريري الإدارة الذاتية الإجراء أدناه رافعة الضغط، معززة بتسليم المخدرات، لتحفيز استجابة معدلات أعلى من التحكم بالسيارة. سلوك البحث عن المخدرات يتم تدريبهم من قبل الأقران العظة أصلاً “محايدة” (مثلاً، ضوء حافز أو لهجة والبيئة السياقية في الكوكايين الذي يحدث الإدارة الذاتية) مع حقن الكوكايين؛ تصبح هذه الرموز reinforcers مكيفة (للاستعراض: كننغهام & أناستاسيو، 201423). اللاحقة التعرض للرموز المرتبطة بالكوكايين يؤدي سلوك البحث عن المخدرات في القوارض (أيمحاولات لتسليم الكوكايين عن طريق الضغط على رافعة نشط سابقا)، فضلا عن حنين والانتكاس في المعارض المواضيع24، 25 , 26 , 27.
عادة، تستخدم الدراسات الإكلينيكية القوارض من سلوك البحث عن المخدرات عقب الإدارة الذاتية الكوكايين الانقراض إعادة التدريب و/أو المخدرات تجري في إطار البيئة المرتبطة بالمخدرات28،29، 30 , 31 , 32-يضغط على ذراع نشطة مسبقاً، في حال عدم تسليم المخدرات و/أو جديلة، تشكل عادة مقياس لإعادته إلى وظيفته بعد انقراض33،،من3435. على العكس من ذلك، هو سلوك البحث عن المخدرات مفاعليه جديلة الامتناع القسري التالية المقررة دون انقراض السابقة تدريب28،36،37،،من3839 .
مقاييس النتائج والمتغيرات التجريبية قد اختيرت بعناية والتحقق من صحتها لتشريح الجوانب المختلفة لعلم الأعصاب لسلوك البحث عن المخدرات والشبيهة بالانتكاس، وأنها راسخة أن نيوروادابتيشنز تختلف بين النماذج مع و دون انقراض تدريب 40،41،،من4243. وعلاوة على ذلك، من منظور متعدية الجنسيات، التدريب انقراض القوارض لا ينعكس في إعدادات السريرية لائتلاف الوحدة والديمقراطية منذ العظة المتصلة بالمخدرات تشمل الدول المزاج والأماكن والأشخاص44؛ مزيج فريد من هذه الرموز من المحتمل غير متوفرة في بيئة سريرية45،،من4647. وهكذا، يعمل الطراز القوارض الموضحة هنا كمواز أفضل لحالة الإنسان من العديد من النماذج المتاحة حاليا.
فيما يلي وصف لتدريب إدارة الذاتية الكوكايين تم التحقق من صحتها، والامتناع عن ممارسة الجنس القسري ومفاعليه جديلة اختبار البروتوكول للفئران. بإيجاز، هي مزروع الفئران بالقسطرة داخل جوجولار، تدريب على سيلفادمينيستير الكوكايين أو المحلول الملحي عن طريق رافعة ‘النشط’ الصحافة، واستلام الحافز الكوكايين أو المحلول الملحي الذي يقترن المنفصلة منبهات الصوت والضوء التي تكون بمثابة reinforcers مكيفة. وبعد 14 يوما من الكوكايين من الإدارة الذاتية، تتعرض الفئران لمدة 30 يوما للامتناع عن ممارسة الجنس القسري واختبار مفاعليه لاحقة 60 دقيقة جديلة في ذراع الذي يقاس الضغط. الاختبار مفاعليه جديلة مقياس مركب للكوكايين الانتكاس الضعف في البشر.
Protocol
Representative Results
Discussion
التعرض لمنبهات إقران المخدرات والتغيرات الفسيولوجية في الاستجابة لهذه العظة16 مقترنة بالانتكاس،11،16 والكوكايين جديلة مفاعليه الاختبار المستخدمة أعلاه طارئة يعرض الرموز المقترنة الكوكايين في نظراً لغياب المخدرات؛ وهكذا، يخدم سلوك البحث عن ا?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
أجريت جميع التجارب السلوكية في جامعة تكساس الطبية فرع (يزيد) القوارض في فيفو التقييم (ريفا) الأساسية، من إخراج الدكتور كيلي دينيلي ومقرها داخل المركز “أبحاث الإدمان”، إخراج د. كاثرين كننغهام. تقديم الدعم لهذا العمل جاء من بيتر ف. مكمانوس الخيرية الثقة، المعهد الوطني لمركز علوم الصحة البيئية “علم السموم البيئية” في يزيد (T32ES007254)، معهد “العلوم متعدية الجنسيات” في يزيد (UL1TR001439)، مركز ميتشل لأمراض الأعصاب، ومركز “أبحاث الإدمان” في يزيد (DA007287، DA070087، وأموال الدراسة التجريبية).
Materials
| Equipment | |||
| Catheter Tubing: 0.50mm ID x 0.94mm OD x 0.2mm width | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 11-189-15A | 1/experiment |
| Cue Light | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | ENV-229M | 2/operant chamber |
| Guide Cannulae (22 gauge, pedestal size-8mm, cut length 11 mm, 5 mm above the pedestal) | Plastics One, Roanoke, VA, USA | 8IC313G5UPXC | 1/rat |
| House Light | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | ENV-227M | 1/operant chamber |
| Infusion Pump | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | PHM-100 | 1/operant chamber |
| Levers | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | ENV-110M | 2/operant chamber |
| Liquid Swivels | Instech, Plymouth Meeting, PA, USA | 375/22 | 1/operant chamber |
| MED-PC Package with Infusion Pump Software | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | SOF-735 (infusions software SOF-700RA-10 version 1.04) | 1 |
| Metal Spring Leash | Plastics One, Roanoke, VA, USA | C313CS/SPC | 1/operant chamber |
| Needle (23g, 1 in) | Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA | 305193 | 1/operant chamber |
| Nitex Mesh (6/6 woven mesh sheet, 12"x12", 500 microns thick, 38% Open Area) | Amazon, Seattle, WA, USA | CMN-0500-C, B000FMUNE6 | ~1 sheet/100 rats |
| PCI Interface Package | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | DIG-700P2-R2, MED-SYST-16 | 1/16 operant chambers |
| Power Supply for Interface Modules | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | SG-6510D | 1/16 operant chambers |
| Sound-attenuating Cubicle | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | ENV-018V | 1/operant chamber |
| Syringes, 10 mL Luer-Lok™ tip | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 14-827-52 | 1 case/experiment (1/operant chamber) |
| Tygon Tubing for flushes: 0.51mmID x 1.52mmOD 0.51mm thick x 152.4m | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 14-170-15B | 1/experiment |
| Chemicals | |||
| Acepromazine (10mg/mL) | Henry Schein (Animal Health), Melville, NY, USA | 003845 | ~0.5mg/rat* |
| Acraweld Repair Resin | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 1013959 | 1/experiment |
| Altalube (ophthalmic ointment) | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 6050059 | 1/experiment |
| Cocaine | NIDA North Bethesda, MD, USA | N/A | ~350mgs/rat for whole experiment*; requires DEA License |
| Heparin (10,000 USP units/10 mL) | SAGENT Pharmaceuticals, Schaumburg, IL, USA | NDC 25021-400-10 | 1/experiment (~21 units/rat*) |
| Jet Liquid | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 1256401 | 1/experiment |
| Ketamine (100mg/mL, 10mL) | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 1049007 | ~15mg/rat*; requieres DEA license |
| Methohexital Sodium (Brevital®, 500 mg/50 mL) | Patterson Dental, Saint Paul, MN, USA | 043-5461 | 1/experiment; requires DEA License |
| Saline (0.9%, USP) | Baxter, Deerfield, IL, USA | 2B1307 | 1 case/experiment |
| Streptokinase from β-hemolytic Streptococcus (Lancefield Group C) ≥3,000 units/mg | Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA | S3134-250KU | 1 vial/experiment (~1.5mg/rat/experiment*) |
| Ticarcillin Disodium Salt | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 50-213-695 | ~4 vials/exeriment or purchase the 25g vial cat.# 50-489-093 (~150mg/rat/experiment*) |
| Xylazine (100mg/mL) | Henry Schein (Animal Health), Melville, NY, USA | 033198 | ~3mg/rat* |
| *Assumes rat age is that described in the protocol, rats self-administer for 14 days, and flushes occur for 21 days. |
References
- Koob, G. F., Volkow, N. D. Neurobiology of addiction: a neurocircuitry analysis. Lancet Psychiatry. 3 (8), 760-773 (2016).
- Carter, B. L., Tiffany, S. T. Meta-analysis of cue-reactivity in addiction research. Addiction. 94 (3), 327-340 (1999).
- Drummond, D. C. Theories of drug craving, ancient and modern. Addiction. 96 (1), 33-46 (2001).
- Mahler, S. V., de Wit, H. Cue-reactors: individual differences in cue-induced craving after food or smoking abstinence. PLoS One. 5 (11), (2010).
- O’Brien, C. P., Childress, A. R., Ehrman, R., Robbins, S. J. Conditioning factors in drug abuse: can they explain compulsion?. J Psychopharmacol. 12 (1), 15-22 (1998).
- Hendershot, C. S., Witkiewitz, K., George, W. H., Marlatt, G. A. Relapse prevention for addictive behaviors. Subst Abuse Treat Prev Policy. 6, 17 (2011).
- Prisciandaro, J. J., Myrick, H., Henderson, S., McRae-Clark, A. L., Brady, K. T. Prospective associations between brain activation to cocaine and no-go cues and cocaine relapse. Drug Alcohol Depend. 131 (1-2), 44-49 (2013).
- Foltin, R. W., Haney, M. Conditioned effects of environmental stimuli paired with smoked cocaine in humans. Psychopharmacology. 149 (1), 24-33 (2000).
- Wang, X., et al. Nucleus Accumbens Core Mammalian Target of Rapamycin Signaling Pathway Is Critical for Cue-Induced Reinstatement of Cocaine Seeking in Rats. J Neurosci. 30 (38), 12632-12641 (2010).
- Gipson, C. D., Kupchik, Y. M., Shen, H., Reissner, K. J., Thomas, C. A., Kalivas, P. W. Relapse Induced by Cues Predicting Cocaine Depends on Rapid, Transient Synaptic Potentiation. Neuron. 77 (5), 867-872 (2013).
- Wallace, B. C. Psychological and environmental determinants of relapse in crack cocaine smokers. J Subst Abuse Treat. 6 (2), 95-106 (1989).
- Weiss, F., et al. Compulsive Drug-Seeking Behavior and Relapse: Neuroadaptation, Stress, and Conditioning Factors. Annals of the New York Academy of Sciences. 937 (1), 1-26 (2001).
- Potenza, M. N., et al. Neural Correlates of Stress-Induced and Cue-Induced Drug Craving: Influences of Sex and Cocaine Dependence. Am J Psych. 169 (4), 406-414 (2012).
- Shaham, Y., Hope, B. T. The role of neuroadaptations in relapse to drug seeking. Nature Neuroscience. 8 (11), 1437-1439 (2005).
- Neisewander, J. L., et al. Fos protein expression and cocaine-seeking behavior in rats after exposure to a cocaine self-administration environment. J Neurosci. 20 (2), 798-805 (2000).
- Kosten, T. R., et al. Cue-induced brain activity changes and relapse in cocaine-dependent patients. Neuropsychopharmacology. 31 (3), 644-650 (2006).
- Skolnick, P., Volkow, N. D. Addiction therapeutics: obstacles and opportunities. Biol Psychiatry. 72 (11), 890-891 (2012).
- O’Connor, E. C., Chapman, K., Butler, P., Mead, A. N. The predictive validity of the rat self-administration model for abuse liability. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 35 (3), 912-938 (2011).
- Dworkin, S. I., Mirkis, S., Smith, J. E. Response-dependent versus response-independent presentation of cocaine: differences in the lethal effects of the drug. Psychopharmacology (Berl). 117 (3), 262-266 (1995).
- Dworkin, S. I., Co, C., Smith, J. E. Rat brain neurotransmitter turnover rates altered during withdrawal from chronic cocaine administration. Brain Res. 682 (1-2), 116-126 (1995).
- Twining, R. C., Bolan, M., Grigson, P. S. Yoked delivery of cocaine is aversive and protects against the motivation for drug in rats. Behav Neurosci. 123 (4), 913-925 (2009).
- Gardner, E. L. What we have learned about addiction from animal models of drug self-administration. Am J Addict. 9 (4), 285-313 (2000).
- Cunningham, K. A., Anastasio, N. C. Serotonin at the nexus of impulsivity and cue reactivity in cocaine addiction. Neuropharmacology. 76 Pt B. 76 Pt B, 460-478 (2014).
- Carpenter, K. M., Schreiber, E., Church, S., McDowell, D. Drug Stroop performance: relationships with primary substance of use and treatment outcome in a drug-dependent outpatient sample. Addict Behav. 31 (1), 174-181 (2006).
- Copersino, M. L., et al. Cocaine craving and attentional bias in cocaine-dependent schizophrenic patients. Psychiatry Res. 128 (3), 209-218 (2004).
- Field, M., Munafò, M. R., Franken, I. H. A meta-analytic investigation of the relationship between attentional bias and subjective craving in substance abuse. Psychol Bull. 135 (4), 589-607 (2009).
- Robbins, S. J., Ehrman, R. N., Childress, A. R., O’Brien, C. P. Relationships among physiological and self-report responses produced by cocaine-related cues. Addict Behav. 22 (2), 157-167 (1997).
- Cunningham, K. A., et al. Synergism between a serotonin 5-HT2A receptor (5-HT2AR) antagonist and 5-HT2CR agonist suggests new pharmacotherapeutics for cocaine addiction. ACS Chem Neurosci. 4 (1), 110-121 (2013).
- Fletcher, P. J., Rizos, Z., Sinyard, J., Tampakeras, M., Higgins, G. A. The 5-HT2C receptor agonist Ro60-0175 reduces cocaine self-administration and reinstatement induced by the stressor yohimbine, and contextual cues. Neuropsychopharmacology. 33 (6), 1402-1412 (2008).
- See, R. E. Neural substrates of cocaine-cue associations that trigger relapse. Eur J Pharmacol. 526 (1-3), 140-146 (2005).
- Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., Stewart, J. The reinstatement model of drug relapse: history, methodology and major findings. Psychopharmacology (Berl). 168 (1-2), 3-20 (2003).
- Meil, W. M., See, R. E. Conditioned cued recovery of responding following prolonged withdrawal from self-administered cocaine in rats: an animal model of relapse. Behav Pharmacol. 7 (8), 754-763 (1996).
- Fuchs, R. A., Tran-Nguyen, L. T., Specio, S. E., Groff, R. S., Neisewander, J. L. Predictive validity of the extinction/reinstatement model of drug craving. Psychopharmacology (Berl). 135 (2), 151-160 (1998).
- Grimm, J. W., Hope, B. T., Wise, R. A., Shaham, Y. Neuroadaptation. Incubation of cocaine craving after withdrawal. Nature. 412 (6843), 141-142 (2001).
- Panlilio, L. V., Goldberg, S. R. Self-administration of drugs in animals and humans as a model and an investigative tool. Addiction. 102 (12), 1863-1870 (2007).
- Anastasio, N. C., et al. Variation within the serotonin (5-HT) 5-HT2C receptor system aligns with vulnerability to cocaine cue reactivity. Transl Psychiatry. 4, e369 (2014).
- Anastasio, N. C., et al. Functional status of the serotonin 5-HT2C receptor (5-HT2CR) drives interlocked phenotypes that precipitate relapse-like behaviors in cocaine dependence. Neuropsychopharmacology. 39 (2), 370-382 (2014).
- Liu, H. S., et al. Dorsolateral caudate nucleus differentiates cocaine from natural reward-associated contextual cues. Proc Natl Acad Sci U S A. 110 (10), 4093-4098 (2013).
- Swinford-Jackson, S. E., Anastasio, N. C., Fox, R. G., Stutz, S. J., Cunningham, K. A. Incubation of cocaine cue reactivity associates with neuroadaptations in the cortical serotonin (5-HT) 5-HT2C receptor (5-HT2CR) system. 신경과학. 324, 50-61 (2016).
- Di Ciano, P., Everitt, B. J. Reinstatement and spontaneous recovery of cocaine-seeking following extinction and different durations of withdrawal. Behav Pharmacol. 13 (5-6), 397-405 (2002).
- Schmidt, E. F., et al. Extinction training regulates tyrosine hydroxylase during withdrawal from cocaine self-administration. J Neurosci. 21 (7), RC137 (2001).
- Self, D. W., Choi, K. H., Simmons, D., Walker, J. R., Smagula, C. S. Extinction training regulates neuroadaptive responses to withdrawal from chronic cocaine self-administration. Learn Mem. 11 (5), 648-657 (2004).
- Sutton, M. A., et al. Extinction-induced upregulation in AMPA receptors reduces cocaine-seeking behaviour. Nature. 421 (6918), 70-75 (2003).
- Gawin, F. H., Ellinwood, E. H. Cocaine dependence. Annu Rev Med. 40, 149-161 (1989).
- Bouton, M. E. Context, ambiguity, and unlearning: sources of relapse after behavioral extinction. Biological Psychiatry. 52 (10), 976-986 (2002).
- Torregrossa, M. M., Taylor, J. R. Learning to forget: manipulating extinction and reconsolidation processes to treat addiction. Psychopharmacology. 226 (4), 659-672 (2013).
- Conklin, C. A., Tiffany, S. T. Applying extinction research and theory to cue-exposure addiction treatments. Addiction. 97 (2), 155-167 (2002).
- Carr, K. D., Kim, G. -. Y., Cabeza de Vaca, S. Chronic food restriction in rats augments the central rewarding effect of cocaine and the δ 1 opioid agonist, DPDPE, but not the δ 2 agonist, deltorphin-II. Psychopharmacology. 152 (2), 200-207 (2000).
- Stamp, J. A., Mashoodh, R., van Kampen, J. M., Robertson, H. A. Food restriction enhances peak corticosterone levels, cocaine-induced locomotor activity, and ΔFosB expression in the nucleus accumbens of the rat. Brain Research. 1204, 94-101 (2008).
- Shalev, U., Marinelli, M., Baumann, M. H., Piazza, P. -. V., Shaham, Y. The role of corticosterone in food deprivation-induced reinstatement of cocaine seeking in the rat. Psychopharmacology. 168 (1-2), 170-176 (2003).
- Cunningham, K. A., et al. Selective serotonin 5-HT(2C) receptor activation suppresses the reinforcing efficacy of cocaine and sucrose but differentially affects the incentive-salience value of cocaine- vs. sucrose-associated cues. Neuropharmacology. 61 (3), 513-523 (2011).
- Fowler, J. S., et al. Mapping cocaine binding sites in human and baboon brain in vivo. Synapse. 4 (4), 371-377 (1989).
- Kufahl, P. R., et al. Neural responses to acute cocaine administration in the human brain detected by fMRI. Neuroimage. 28 (4), 904-914 (2005).
- Goldberg, S. R., Hoffmeister, F., Schlichting, U. U., Wuttke, W. A comparison of pentobarbital and cocaine self-administration in rhesus monkeys: effects of dose and fixed-ratio parameter. J Pharmacol Exp Ther. 179 (2), 277-283 (1971).
- Pickens, R., Thompson, T. Cocaine-reinforced behavior in rats: effects of reinforcement magnitude and fixed-ratio size. J Pharmacol Exp Ther. 161 (1), 122-129 (1968).
- Boren, J. J. Resistance to extinction as a function of the fixed ratio. J Exp Psychol. 61 (4), 304-308 (1961).
- Miller, W. R., et al. PPARγ agonism attenuates cocaine cue reactivity. Addict Biol. , (2016).
- Schmitz, J. M., et al. PPAR-gamma agonist pioglitazone modifies craving intensity and brain white matter integrity in patients with primary cocaine use disorder: a double-blind randomized controlled pilot trial. Addiction. , (2017).
- Kalivas, P. W., Peters, J., Knackstedt, L. Animal Models and Brain Circuits in Drug Addiction. Molecular Interventions. 6 (6), 339-344 (2006).
- Reichel, C. M., Bevins, R. A. Forced abstinence model of relapse to study pharmacological treatments of substance use disorder. Curr Drug Abuse Rev. 2 (2), 184-194 (2009).
- Ahmed, S. H., Koob, G. F. Transition from moderate to excessive drug intake: change in hedonic set point. Science. 282 (5387), 298-300 (1998).
- Gawin, F. H., Ellinwood, E. H. Cocaine and other stimulants. Actions, abuse, and treatment. N Engl J Med. 318 (18), 1173-1182 (1988).
- Bozarth, M. A., Wise, R. A. Toxicity associated with long-term intravenous heroin and cocaine self-administration in the rat. JAMA. 254 (1), 81-83 (1985).
- Liu, Y., Roberts, D. C. S., Morgan, D. Sensitization of the reinforcing effects of self-administered cocaine in rats: effects of dose and intravenous injection speed. European Journal of Neuroscience. 22 (1), 195-200 (2005).
- Jackson, L. R., Robinson, T. E., Becker, J. B. Sex differences and hormonal influences on acquisition of cocaine self-administration in rats. Neuropsychopharmacology. 31 (1), 129-138 (2006).
- Feltenstein, M. W., See, R. E. Plasma progesterone levels and cocaine-seeking in freely cycling female rats across the estrous cycle. Drug Alcohol Depend. 89 (2-3), 183-189 (2007).
- Kreek, M. J., Nielsen, D. A., Butelman, E. R., LaForge, K. S. Genetic influences on impulsivity, risk taking, stress responsivity and vulnerability to drug abuse and addiction. Nature Neuroscience. 8 (11), 1450-1457 (2005).
- Brenhouse, H. C., Andersen, S. L. Delayed extinction and stronger reinstatement of cocaine conditioned place preference in adolescent rats, compared to adults. Behav Neurosci. 122 (2), 460-465 (2008).
- Kmiotek, E. K., Baimel, C., Gill, K. J. Methods for intravenous self administration in a mouse model. J Vis Exp. (70), e3739 (2012).
- Grimm, J. W., et al. Brief exposure to novel or enriched environments reduces sucrose cue-reactivity and consumption in rats after 1 or 30 days of forced abstinence from self-administration. PLoS One. 8 (1), e54164 (2013).
- Grimm, J. W., Barnes, J., North, K., Collins, S., Weber, R. A general method for evaluating incubation of sucrose craving in rats. J Vis Exp. (57), e3335 (2011).
