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암 연구학

Extraction de l’échantillon et une quantification par chromatographie en phase simultanée de doxorubicine et mitomycine C après combinaison de médicaments en nanoparticules à des souris de tumeur-roulement

Published: October 05, 2017
doi:
10.3791/56159
, , , , , , ,
1Department of Pharmaceutical Sciences,University of Toronto, 2Departments of Medical Biophysics and Radiation Oncology, University of Toronto, Ontario Cancer Institute,University Health Network

Summary

Ce protocole décrit un processus analytique efficace et pratique de l’extraction de l’échantillon et le dosage simultané de plusieurs drogues, doxorubicine (DOX), la mitomycine C (MMC) et un métabolite DOX cardio toxiques, doxorubicinol (DOXol), dans le biologique échantillons d’un modèle de tumeur mammaire précliniques traitement avec des formulations de nanoparticules de combinaison synergique de médicaments.

Abstract

Chimiothérapie d’association est fréquemment utilisée en clinique pour le traitement du cancer ; Cependant, les effets indésirables associés aux tissus normaux peuvent limiter ses bienfaits thérapeutiques. Combinaison de médicaments à base de nanoparticules a été démontré pour atténuer les problèmes rencontrés par le traitement d’association de médicaments gratuits. Nos études antérieures ont montré que la combinaison de deux médicaments anticancéreux, doxorubicine (DOX) et la mitomycine C (MMC), produit un effet de synergie contre les deux murin et cancer du sein humain cellules in vitro. Les nanoparticules de hybride co-chargés polymère-lipidiques DOX et MMC (DMPLN) contourné différentes pompes de transporteur d’efflux qui confèrent une résistance multidrogue et efficacité accrue démontrée dans les modèles de tumeurs du sein. Par rapport aux formes de solution conventionnelle, telle une efficacité supérieure de DMPLN a été attribuée à la pharmacocinétique synchronisée de DOX et MMC et biodisponibilité accrue de drogues intracellulaire dans les cellules tumorales activées par le nanocarrier PLN.

Afin d’évaluer la pharmacocinétique et la bio-distribution de co-administration DOX et MMC en solution gratuite et en forme de nanoparticules, une méthode d’analyse de plusieurs médicaments simples et efficaces à haute performance phase inverse, chromatographie en phase liquide (HPLC) a été mis au point. Contrairement aux méthodes rapportés précédemment analysés individuellement les DOX ou MMC dans le plasma, cette nouvelle méthode HPLC est capable de doser simultanément DOX, MMC et un métabolite majeur de DOX cardio toxiques, doxorubicinol (DOXol), dans diverses matrices biologiques ( par exemple, sang, tumeur du sein et du coeur). Un double fluorescent et ultraviolet absorbant sonde 4-méthylumbelliférone (4-MU) a été utilisé comme étalon interne (RI) pour la détection d’une étape d’analyse des drogues multiples avec des longueurs d’onde de détection différentes. Cette méthode a été appliquée avec succès pour déterminer les concentrations de DOX et MMC livré par les approches de nanoparticules et de solution dans le sang entier et divers tissus dans un modèle murin de tumeur orthotopique du sein. La méthode analytique présentée est un outil utile pour l’analyse préclinique de livraison à base de nanoparticules de combinaisons de médicaments.

Introduction

Pourtant, il est souvent associé à des effets indésirables graves et une efficacité limitée en raison de la résistance aux médicaments et autres facteurs1,2,3, la chimiothérapie est une modalité de traitement primaire pour nombreux cancers. Pour améliorer les résultats de la chimiothérapie, régimes de combinaison de drogue ont été appliquées à la clinique fondée sur des considérations telles que les toxicités non chevauchantes, différents mécanismes d’action des médicaments et drogues non-Croix résistance4,5 , 6. dans les essais cliniques, un meilleur taux de réponse tumorale a été souvent observé en utilisant simultanément administré des combinaisons de médicaments par rapport à un régime de médicaments séquentielle livraison7,8. Cependant, à cause de moins qu’optimale bio-distribution des formes de médicaments gratuits, injection simultanée de plusieurs médicaments peut causer toxicité des tissus normaux qui l’emporte sur l’effet thérapeutique9,10,11. Livraison de médicaments nanocarrier a démontré que modifier la pharmacocinétique et la bio-distribution de médicaments encapsulés, améliorant l’accumulation ciblée tumeur12,13,14. Comme dans nos articles récents, nanoparticules chargés conjointement avec des associations médicamenteuses synergiques ont démontré la capacité d’atténuer les problèmes rencontrés par des combinaisons de médicaments gratuits, en raison de leur prestation conjointe contrôlée temporelle et spatiale de plusieurs médicaments de tissu tumoral, ce qui permet des effets synergiques de médicaments contre le cancer cellules4,15,16. Ainsi, l’efficacité thérapeutique supérieure et une faible toxicité ont été démontrés dans les deux études pré-cliniques et cliniques4,17,18.

Nos études antérieures au in vitro constaté que la combinaison de deux médicaments anticancéreux, doxorubicine (DOX) et la mitomycine C (MMC), produit un effet synergétique contre plusieurs lignées de cellules de cancer du sein et, en outre, co chargement DOX et MMC dans des nanoparticules hybrides polymère lipidique (DMPLN) a surmonté diverses résistantes à plusieurs médicaments associés efflux pompes (p. ex., P-glycoprotéine et protéine résistante du cancer du sein)19,20,21. In vivo, DMPLN permis co-exécutants spatio-temporelle de DOX et MMC aux sites tumoraux et biodisponibilité accrue de médicaments dans les cellules cancéreuses, comme indiqué par la modération de la formation du métabolite DOX doxorubicinol (DOXol)22. En conséquence, le DMPLN amélioré l’apoptose des cellules tumorales, inhibition de la croissance tumorale et la survie prolongée hôte par rapport à la pour libre combinaison DOX / MMC ou un liposomale DOX formulation22,23,24, 25.

Analysant le montant réel de médicaments fourni conjointement par nanocarrier est critique pour la conception de formulations NANOPARTICULAIRES efficace. Plusieurs méthodes ont été développées pour analyser le taux plasmatique de doses uniques de DOX ou MMC à l’aide de la chromatographie liquide haute performance (HPLC) seule ou en combinaison avec la spectrométrie de masse (MS)26,27,28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34. Toutefois, ces méthodes sont souvent fastidieux et peu pratique pour la thérapie de combinaison comme un grand nombre d’échantillons biologiques doivent être préparés séparément pour l’analyse de plusieurs médicaments (parfois, y compris leurs métabolites). En plus de la liaison aux protéines plasmatiques fort de MMC et DOX, les globules rouges ont également une grande capacité à se lier et se concentrent de nombreux médicaments anticancéreux35,36. Ainsi, analyse du plasma pour DOX ou MMC peut masquer des concentrations sanguines réelles de la drogue. Le présent travail (Figure 1) décrit un simple et robuste, méthode d’analyse de drogues multiples à l’aide de CLHP en phase inverse à extraire simultanément et à quantifier DOX, MMC et le doxorubicinol de métabolite DOX (DOXol) de sang et de tissus différents ( par exemple, des tumeurs). Il a été avec succès appliqué pour déterminer la pharmacocinétique et la bio-distribution de MMC et DOX, ainsi que la formation de DOXol après administration de médicaments par l’intermédiaire des solutions libres ou formes de nanoparticules (c.-à-d., DMPLN et DOX liposomale) dans un orthotopically implanté le modèle murin du sein-tumeur de la souris après par voie intraveineuse (i.v.) injection22.

Protocol

toutes les expérimentations animales ont été approuvées par Animal Care Comité du réseau universitaire de santé à l’Institut ontarien du Cancer et réalisées selon le Canadian Council on Animal Care Guidelines. 1. préparation de l’échantillon biologique recueillir le sang entier, les principaux organes et du sein tumeur à des moments prédéterminés après administration par voie intraveineuse (i.v.) de médicaments contenant des formulations (par exemp…

Representative Results

Deux médicaments anticancéreux, DOX et MMC, ainsi que le métabolite DOX, DOXol, ont été détecté en même temps sans aucune interférence biologique sous la condition d’HPLC dégradée appliquée même en utilisant 4-MU comme l’I.S. pour la fluorescence et détecteurs UV. DOX, MMC, DOXol et 4-MU étaient bien séparés les uns des autres avec des temps de rétention de 5,7 min pour MMC, 10,4 min pour DOXol, 10,9 min pour 4-MU et 11,1 min pour DOX (Figure 2</…

Discussion

Par rapport aux autres méthodes chromatographiques qui permettent la détection d’une espèce seul médicament à la fois, le présent protocole HPLC est capable de doser simultanément trois composés médicamenteux (DOX, MMC et DOXol) dans la même matrice biologique sans avoir à changer la phase mobile. Cette méthode de préparation et d’analyse a été appliquée avec succès pour déterminer la pharmacocinétique et la bio-distribution de deux systèmes de délivrance de médicaments à base de nanoparticules…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Les auteurs remercient la subvention d’équipement de sciences naturelles et du Conseil de recherche en génie (CRSNG) du Canada pour HPLC, la subvention de fonctionnement de l’Institut canadien de recherche en santé (IRSC) et le Canadian Breast Cancer Research (RSARF) Alliance à X.Y. Wu et la bourse de l’Université de Toronto à R.X. Zhang et T. Zhang.

Materials

Doxorubicin  Polymed Theraeutics 111023 Anticancer drug
Mitomycin C Polymed Theraeutics 060814 Anticancer drug
Doxorubicinol (DOXol) Toronto Research Chemicals D558020 Metabolite of DOX
4-Methylumbelliferone sodium salt  Sigma-Aldrich M1508 Internal standard
Myristic Acid Sigma-Aldrich 544-63-8   Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles
Polyoxyethylene (100) Stearate Spectrum M1402 Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles
Polyoxyethylene (40) Stearate Sigma-Aldrich P3440 Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles
Pluronic F68 (PF68) BASF Corp. 9003-11-6 Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles
Ultrasonication (UP100H) Hielscher, Ultrasound Technology NA Nanoparticle preparation
Water Bath (ISOTEMP 3016HS) Fisher Scientific NA Nanoparticle preparation
Liposomal Doxorubicin  (Caelyx) Janssen Purchased from the pharmacy Princess Margaret Hospital Clinically-approved nanoparticle formulation 
HPLC-graded Methanol Caledon Chemicals 6701-7-40 HPLC mobile phase composition
HPLC-graded H2O Caledon Chemicals 8801-7-40 HPLC mobile phase composition
HPLC-graded Acetonitrile  Caledon Chemicals 1401-7-40 HPLC mobile phase composition
Trifluoroacetic Acid Sigma-Aldrich 302031 HPLC mobile phase composition
0.45 μm Nylon Membrane Filter Paper Whatman WHA7404004 HPLC mobile phase preparation
1cc Plastic Syringes Becton, Dickinson and Company 2606-309659 Treatment injection
5cc Plastic Syringes Becton, Dickinson and Company 2608-309646 Tissue collections
30G 1/2 Needles Becton, Dickinson and Company 305106 Treatment injection
25G 5/8 Needles Becton, Dickinson and Company 305122 Tissue collections
Sterile 0.9% Saline Univeristy of Toronto House Brand 1011 Tissue perfusion
13 ml Rounded-bottom conical tube  SARSTEDT 62.515.006 Prolyprolene, tissue homogenization
Alpha Minimum Essential Medium (MEM)  Gibco 12571063 Cell medium
1 x Phosphate Buffer Saline Gibco 10010023 Tissue homogenization
Triton X-100 Sigma-Aldrich X100-100 ML Tissue homogenization
Formic acid Caledon Chemicals 1/5/3840 Adjust pH for extraction solvent
Sodium heparin sprayed plastic tubes Becton, Dickinson and Company 367878 Blood collection
Analytical Weigh Balance  Sartorius  CPA225D NA
pH meters  Fisher Scientific 13-637-671 accumet BASIC
Vortex Mixter Fisher Scientific 02-215-365 Vortexing samples at desired speed
1.5 ml  Microcentrifuge Tube Fisherbrand 2043-05408129 Prolyprolene
Model 1000 homogenizer Fisher Scientific 08-451-672 Tissue homogenization
Centrifuge 5702R Eppendorf 5702R Extraction preparation
Heated Evaporator System Glas-Col NA Sample reconstitution
HPLC Screw Thread Vials DIKMA 5320 HPLC sample injection
HPLC Screw Caps with PTFE White Silicone Septa DIKMA 5325 HPLC sample injection
HPLC Polypropylene Insert   Agilent Technologies 5182-0549 Maximum volume 250 μl, HPLC sample injection
Xbridge C18 Column Waters Corporation 186003117 Drug analysis
Gradient pump  Waters Corporation W600 Drug analysis
Auto-sampler Waters Corporation W2707 Drug analysis
Photodiode array detector  Waters Corporation W2998 Drug analysis
Multi λ fluoresence detector  Waters Corporation W2475 Drug analysis
EMPOWER 2 Waters Corporation NA Data analysis software
Scientist Micromath NA Pharmacokinetic analysis
Female Balb/c Mice Jackson Laboratory 001026 In vivo
EMT6/WT Breast Cancer Cells Provided by Dr. Ian Tannock; Ontario Cancer Institute NA In vivo
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Zhang, R. X., Zhang, T., Chen, K., Cheng, J., Lai, P., Rauth, A. M., Pang, K. S., Wu, X. Y. Sample Extraction and Simultaneous Chromatographic Quantitation of Doxorubicin and Mitomycin C Following Drug Combination Delivery in Nanoparticles to Tumor-bearing Mice. J. Vis. Exp. (128), e56159, doi:10.3791/56159 (2017).
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