Inspelning elektromagnetisk hjärnaktivitet under administreringen av den gasformiga bedövningsmedel Xenon och Nitrous Oxide hos friska frivilliga

Summary

Samtidiga Magnetencefalografi och elektroencefalografi ger ett användbart verktyg för att söka efter gemensamma och skilda makronivå mekanismer av minskningar i medvetandet som induceras av olika bedövningsmedel. Detta papper visar de empiriska metoder som ligger bakom inspelningen av sådana uppgifter från sunda människor under N-Methyl-D-Aspartate-(NMDA)-receptor-antagonist-based anestesi under inandning av lustgas och xenon.

Abstract

Anestesi otvivelaktigt ger ett endast systematiska sätt att studera de neurala korrelat till globala medvetandet/medvetslöshet. Men hittills har de flesta neuroradiologiska eller neurofysiologiska undersökningar på människa har varit begränsad till studier av γ-Amino-Butyric-Acid-(GABA)-receptor-agonist-based bedövningsmedel, medan effekterna av dissociativa N-Methyl-D-Aspartate-(NMDA)- receptor-antagonist-baserade anestetika ketamin, lustgas (N₂O) och xenon (Xe) är till stor del okända. Detta dokument beskriver de metoder som underliggande samtidig inspelning av Magnetencefalografi (MEG) och elektroencefalografi (EEG) från friska män under inandning av gasformiga bedövningsmedel N₂O och Xe. Att kombinera MEG och EEG data möjliggör bedömning av elektromagnetiska hjärnaktivitet vid anestesi vid höga temporala och måttlig rumslig, upplösning. Här beskriver vi ett detaljerat protokoll, raffinerad över flera inspelningarna, som innehåller ämnet rekrytering, anestesi utrustning setup i MEG scanner rummet, datainsamling och analys av grundläggande data. I detta protokoll utsätts varje deltagare för olika nivåer av Xe och N₂O i upprepade mätningar cross-over design. Efter relevanta baslinjen inspelningar deltagarna utsätts till överläggsgrafer ökande inspirerade koncentrationer av Xe och N₂O 8, 16, 24 och 42%, och 16, 32 och 47% respektive under vilken deras nivå av lyhördhet spåras med en auditiv kontinuerlig prestanda uppgift (aCPT). Resultaten presenteras för ett antal inspelningar för att markera egenskaperna sensor-nivå av rådata, spektrala topografin, minimering av huvudrörelser och otvetydiga nivå beror effekterna på auditory evoked svaren. Detta paradigm beskriver en generell strategi för inspelningen av elektromagnetiska signaler som associeras med åtgärden av olika typer av gasformiga anestetika, som lätt kan anpassas för att användas med flyktiga och intravenöst bedövningsmedel. Det förväntas att den metod som anges kan bidra till förståelsen av anestesi makronivå mekanismer genom aktivering av metodiska tillägg source space imaging och funktionella nätverksanalys.

Introduction

Det finns bra samförstånd mellan preklinisk och klinisk neurovetenskaplig bevis som tyder på att fenomen av mänskliga medvetandet är beroende av integriteten i explicit neurala kretsar. Observationen att sådana kretsar systematiskt påverkas av nedstigningen in i medvetslöshet har styrkt behovet av neuroimaging-tekniker för att utnyttjas under anestesi och aktivera ‘navigera’ Sök efter de neurala korrelat till medvetande. Möjligen med undantag av sömn, anestesi representerar den enda metoden med vilken man kan, i en kontrollerad, reversibel och reproducerbara mode, stör, och således dissekera, de mekanismer som sub betjäna medvetande, särskilt vid makroskopisk skala globala hjärnan dynamics. Kliniskt, narkos kan definieras som ett tillstånd av hypnos/medvetslöshet, orörlighet och analgesi och förblir en av de mest rikligt används och säkraste medicinska interventioner. Trots den tydlighet och effektivitet i slutresultatet fortfarande finns det stor osäkerhet kring verkningsmekanismer av olika typer av agenter ger upphov till narkos inducerad medvetslöshet¹.

Bedövningsmedel kan delas in i intravenös agenter särskilt propofol och barbiturater eller volatile/gasformiga ämnen såsom sevofluran, isofluran, lustgas (N₂O) och xenon (Xe). Farmakologi av anestesi har varit väl etablerade med flera cellulära mål identifieras som länkade till narkos handling. De flesta agenter studerade datum lagen främst via agonism av γ-Amino-Butyric-Acid-(GABA) receptor medierad aktivitet. I kontrast, den dissociativa agenter ketamin, tros Xe och N₂O utöva sina effekter genom att främst rikta N-Methyl-D-Aspartate-(NMDA) glutamatergic receptorer^2,3. Andra viktiga farmakologiska mål inkluderar kaliumkanaler, acetylkolinreceptorer och kvarleva glutamatreceptorer, AMPA och kainate, men omfattningen av deras bidrag till narkos åtgärd förblir svårfångade (för en omfattande översyn, se ( ⁴).

Omfattningen av variabilitet i verkningsmekanismen och de observerade fysiologiska och neurala effekterna av olika typer av agenter återger härledningen av allmänna slutsatser om deras inflytande på medveten bearbetning svårt. Medvetslöshet (LOC) induceras av GABAergic agenter kännetecknas vanligtvis av en global förändring i hjärnans aktivitet. Detta är tydligt i uppkomsten av hög amplitud, lågfrekventa delta (δ, 0.5-4 Hz) vågor och minskningen i hög frekvens, gamma (γ, 35-45Hz) aktivitet i elektroencefalogram (EEG), liknar slow wave sleep^5,6 samt de omfattande minskningarna av cerebrala blod flöde och glukos metabolism^{5,6,7,8,9,10,11,12} . Boveroux et al. ¹³ till sådana observationer genom att påvisa en signifikant minskning i vilande tillstånd funktionella anslutning under propofol anestesi med funktionell magnetkamera (fMRI). Däremot dissociativa anestetika ger en mindre tydliga profil av effekter på hjärnans aktivitet. I vissa fall är de associerade med ökningar i cerebrala blod flöde och glukos metabolism^{14,15,16,17,18,19, 20,21} medan studier av Rex och kollegor²² och Laitio och kollegor^23,24 tittar på effekterna av Xe som bevis för både ökat och minskat hjärnan verksamhet. En liknande oegentlighet kan ses i effekterna på EEG signaler^25,26,27,28. Johnson et al. ²⁹ visade en ökning av total makt låg frekvens band delta och theta såväl som i högre frekvens band gamma i en hög densitet EEG studie av Xe anestesi medan motsatta observationer gjordes för N₂O i deltat, theta och alpha frekvens band^30,31 och för Xe i de högre frekvenserna³². Sådan variation i effekterna av Xe på aktiviteten elektriska hårbotten kan observeras i alfa och beta frekvensområden med både ökar också³³ och minskningar³⁴ rapporteras.

Trots de skillnader som nämns ovan, börjar bilden bli mer konsekvent över ombud när man försöker titta på förändringar i funktionella anslutningen mellan områden i hjärnan. Sådana åtgärder har dock huvudsakligen begränsad till modaliteter som nödvändigtvis gör medgivanden avseende antingen rumsliga eller temporal upplösning. Medan studier med hjälp av EEGEN verkar avslöjar tydligt och till viss del konsekvent, förändringar i den topologiska strukturen av funktionella nätverk under narkos/sedering med propofol³⁵, sevofluran³⁶ och N₂O³⁷, den brett placerade nivå EEG sensordata har otillräcklig rumslig upplösning meaningfully definiera och avgränsa hörnen i de motsvarande funktionella nätverk. Omvänt, studier utnyttjar den överlägsna rumsliga upplösningen av fMRI och positronemissionstomografi (PET), hitta liknande topologiska förändringar i storskaliga funktionella anslutningsmöjligheter med EEG^{13,38,39 ,40,41}, men besitter tillräcklig temporal upplösning att karakterisera fas-amplitud koppling i alfa (8-13 Hz) EEG bandet och andra dynamiska fenomen som växer fram som viktiga signaturer av bedövningsmedel åtgärd^12,42. Dessutom utvärderar dessa åtgärder inte direkt elektromagnetisk neural aktivitet⁴³.

Därför, för att för meaningfully förståelsen av makroskopiska processer i samband med åtgärden av anestetika, begränsningar i de tidigare nämnda utredningarna behöver åtgärdas; begränsad täckning av bedövningsmedel och otillräcklig plats och tid upplösningen av de icke-invasiva mätningarna. På grundval av detta författarna beskriver en metod för att samtidigt spela in magnetoencephalogram (MEG) och EEG aktivitet hos friska frivilliga som har utvecklats för administrationen av de gasformiga disassociativt bedövningsmedel, Xe och N₂O.

MEG utnyttjas som det är bara icke-invasiva neurofysiologiska teknik än EEGEN som har en temporal upplösning i millisekunden spänna. EEG har problemet med oskärpa av elektriska fält av skallen, som fungerar som ett lågpassfilter på cortically genererade aktivitet, medan MEG är mycket mindre känsliga för denna fråga och frågan om volym överledning⁴⁴. Det kan hävdas att MEG har högre spatial och källa lokalisering noggrannhet än EEG ^45,46. EEG tillåter inte sant referens-gratis inspelning^37,47, men MEG gör. MEG system också normalt registrera kortikal aktivitet i ett mycket bredare frekvensomfång än EEG, inklusive höga gamma⁴⁸(typiskt 70-90 Hz), vilket har föreslagits att delta i hypnotiska effekterna av bedövningsmedel inklusive Xe²⁹ och N ₂ O²⁸. MEG erbjuder neurofysiologisk verksamhet som komplimanger som förmedlas av EEG, som EEG verksamhet avser extracellulära elektriska strömmar medan MEG speglar främst de magnetiska fält genereras av intracellulära strömmar^{46, 49}. vidare MEG är särskilt känslig för elektrofysiologiska aktivitet tangentiell till cortex, medan EEG mestadels registrerar extracellulära aktivitet radiella till cortex⁴⁹. Därmed kombinera MEG och EEG data har Super additiv fördelar⁵⁰.

De gasformiga dissociativa agenter Xe och N₂O har valts för följande princip: de är luktfri (Xe) eller i huvudsak luktfri (N₂O) och kan därmed enkelt utnyttjas i närvaro av villkor för kontroll när anställd vid subkliniska koncentrationer. Dessutom, är de väl lämpade för fjärradministration och övervakning i laboratoriemiljö på grund av sin svaga cardio-respiratory depressiva effekter⁶¹. Xenon och till en lesser grad N₂O, behålla en relativt låg minst-alveolar – koncentration-(MAC)-vaken vid vilken 50% av patienterna svarar på ett verbalt kommando med värden på 32,6 ± 6,1%⁵¹ och 63,3 + – 7,1%⁵² respektive. Trots Xe och N₂O både att vara NMDA-receptorantagonister, de modulera EEGEN annorlunda – Xe verkar bete sig mer som en typisk GABAergic agent när övervakas med hjälp av Bispectral Index^33,53,54 (en av flera metoder används för att övervaka electroencephalographically djup anestesi). Däremot ger N₂O en mycket mindre uppenbart elektroencefalografiska effekt i att det är dåligt, om alls, övervakas med hjälp av den Bispectral Index²⁶. Eftersom Xe har olika rapporterade elektroencefalografiska egenskaper till andra dissociativa agenter, men besitter liknande egenskaper som mer allmänt studerade GABAergic agenter, har dess Elektrofysiologisk studie potential att avslöja viktiga funktioner som avser de neurala korrelat till medvetande och motsvarande funktionella nätverk förändringar. Agenter som agerar på NMDA-receptorn är benägna att avslöja mer om hjärnans nätverk som subserve normala och förändrat medvetande, med tanke på den kritiska roll som NMDA receptor medierad aktivitet spelar i lärande och minne och dess inblandad roll i en rad psykiatriska sjukdomar som schizofreni och depression⁸⁰.

Denna uppsats fokuserar främst på den krävande och komplexa data insamling förfarande med leverans av gasformiga bedövningsmedel i icke-sjukhusmiljö medan samtidigt inspelning MEG och EEG. Grundläggande dataanalys på sensorn nivå beskrivs och exempeldata tillhandahålls som illustrerar att HiFi-inspelningar kan erhållas med minimal huvudrörelser. De många potentiella metoderna för efterföljande källa imaging och/eller funktionella anslutningsmöjligheter analys som skulle utföras normalt använda denna typ av data beskrivs inte, eftersom dessa metoder är väl beskriven i litteraturen och visar olika alternativ för analys^55,56.

Protocol

En studie med titeln ”effekter av inhalerade Xe och N2O på hjärnans aktivitet registreras med EEG och MEG” godkändes (godkännandenummer: 260/12) av Alfred Hospital och Swinburne University of Technology etikkommittén och uppfyllde kraven i nationella Uttalande om etiskt uppförande i mänsklig forskning (2007). 1. deltagare urval och förstudie krav Genomföra en intervju för att välja friska, högerhänt, vuxna män mellan 20 och 40 år gamla. Bekräfta…

Representative Results

Detta avsnitt använder data som erhållits från ett ämne för att demonstrera typiskt för de samtidiga inspelningarna och potential av sådan information att bidra en bättre förståelse av bedövningsmedel inducerad förändrat medvetandetillstånd. För att förenkla utläggningen, resultaten redovisas för i) inspelningar av post-anti-kräkmedel administration baslinjen (baslinje 3), ii) 0,75 equi-MAC-vaken peak koncentrationerna (nivå 3) av N2O (47%) och Xe (24%) och …

Discussion

Detta papper har utarbetat ett omfattande protokoll för samtidig inspelning av MEG och EEG under narkos gas leverans med N₂O och Xe. Sådant protokoll kommer att vara värdefullt för att studera de elektromagnetiska neurala korrelat av bedövningsmedel-inducerad minskningar i medvetande. Protokollet förväntas också att generalisera till leverans av andra narkosgaser som sevofluran och isofluran. Detta kommer att underlätta en större förståelse för de gemensamma, specifika och distinkt makroskopiska m…

Materials

Neuromag TRIUX 306-channel MEG system	Elekta Oy, Stockholm, SWEDEN	N/A
Polhemus Fastrak 3D system	Polhemus, VT, USA	N/A
MEG compatible ER-1 insert headphones	Etymotic Research Inc., IL, USA	N/A
Low Density foam head cap, MEG compatible	N/A	N/A	Custom made by research team
Harness, MEG compatible	N/A		~3 m long, ~ 5 cm wide, cloth/jute strip to secure participant position on MEG chair
Ambu Neuroline 720 Single Patient Surface Electrodes	Ambu, Copenhagen, Denmark	72015-K10
3.0T TIM Trio MRI system	Siemens AB, Erlangen, GERMANY	N/A
Asalab amplifier system	ANT Neuro, Enschede, NETHERLANDS	N/A	this system is no longer manufactured and has been deprecated to 64 channel eego EEG amplifier
64-channel Waveguard EEG cap, MEG compatible	ANT Neuro, Enschede, NETHERLANDS	CA-138	size Medium
Magnetically shielded cordless battery box	ANT Neuro, Enschede, NETHERLANDS	N/A	Magnetic shielding not provided by manufacturer – Modified by research team
OneStep ClearGel Electrode gel	H+H Medizinprodukte GbR, Munster, GERMANY	154547
Akzent Xe Color Anesthesia Machine	Stephan GmbH, Gackenbach, GERMANY	N/A
Omron M6-Comfort Blood Pressure Monitor	Omron Healthcare, Kyoto, JAPAN	N/A
Xenon gas (99.999% purity)	Coregas, Thomastown, VIC, AUSTRALIA	N/A	we estimate that we use approx 40 L (SATP) per participant
Medical Nitrous Oxide	Coregas, Thomastown, VIC, AUSTRALIA	N/A	x2 G size cylinders
Medical Oxygen	Coregas, Thomastown, VIC, AUSTRALIA	N/A	x2 G size cylinders
Medical Air	Coregas, Thomastown, VIC, AUSTRALIA	N/A	x2 G size cylinders
Filter Respiratory & HMES with Capno Port Hypnobag	Medtronic, MN, USA	352/5805
Yankauer High Adult	Medtronic, MN, USA	8888-502005
Quadralite EcoMask anaesthetic masks	Intersurgical Australia Pty Ltd	7093000/7094000	size 3 and size 4
Suction Canister Disp 1200 mL Medival Guardian	Cardinal Health, OH, USA	65651-212
Catheter Mount Ext 4-13 cm with  90A elbow	Medtronic, MN, USA	330/5667
Catheter IV Optiva 24g x 19 mm Yellow St Su	Smiths Medical, MN, USA	5063-INT
Dexamethasone Mylan Injection Vials (4 mg/1 mL)	Alphapharm Pty Ltd, Sydney, AUSTRALIA	400528517
Ondasetron (4 mg/2 mL)	Alphapharm Pty Ltd, Sydney, AUSTRALIA	400008857
Medical resuscitation cart			The medical resuscitation cart is configured according to the suggested minimal requirements for Adult resuscitation recommended in the document "Standards for Resuscitation: Clinical Practice and Education; June 2014) by the Australian and New Zealand Resuscitation councils and specifically endorsed by multiple professional health care organizations including the Australian and New Zealand College of Anaesthetists.  It includes all the necessary airway and circulatory equipment, as well as the associated pharmacuetical agents to enable full cardio-respiratory resuscitation and support in a non-clinical environment.  Full details can be found at https://resus.org.au/standards-for-resuscitation-clinical-practice-and-education/
Maxfilter Version 2.2	Elekta Oy, Stockholm, SWEDEN	N/A	Data analysis software provided with Elekta's Neuromag TRIUX MEG system