إعداد أيونات أزيريدينيوم تربين مستقرة وعلى فتح الحلقة لتوليف أزاهيتيروسيكليس
Summary
تم توليد أيونات تربين أزيريدينيوم مثل توسيلاتي هيبتان 1-أزونيابيسيكلو [4.1.0] من 2-[4-تولينيسولفونيلوكسيبوتيل] أزيريديني، التي كانت تستخدم لإعداد بيبيريدينيس المستبدلة وأزيبانيس عبر ريدجو وستيريوسبيسيفيك توسيع حلقة مع نوكليوفيليس مختلفة. هذا البروتوكول ذات كفاءة عالية سمح لنا بإعداد أزاهيتيروسيكليس متنوعة بما في ذلك المنتجات الطبيعية مثل فاجوميني والتماثلية فيبريفوجيني وبالانول.
Abstract
أيونات أزيريدينيوم تربين تم إنشاؤها بواسطة إزالة مجموعة ترك المناسبة من خلال الهجوم تفاعلات داخلية من ذرة النيتروجين في الحلبة أزيريديني. الأداة المساعدة أزيريدينيوم تربين أيونات، على وجه التحديد الهكسين 1-أزونيابيسيكلو [3.1.0] وتوسيلاتي هيبتان 1-أزونيابيسيكلو [4.1.0] أبرزها النيوكليوفيل مع الإفراج عن سلالة خاتم تسفر عن المقابلة في فتحات خاتم أزيريديني توسيع حلقة أزاهيتيروسيكليس مثل بيروليدين و piperidine وعزبان مع سوبستيتوينتس المتنوعة في الحلبة في طريقة ريدجو وستيريوسبيسيفيك. وهنا، نحن تقرير طريقة بسيطة وملائمة لإعداد توسيلاتي هيبتان مستقرة 1-أزابيسيكلو [4.1.0] متبوعاً بخاتم انتقائية فتح عن طريق هجوم تفاعلات في الجسر أو في الكربون عبور تؤتي piperidine وعزبان خواتم، على التوالي. هذه الاستراتيجية الاصطناعية سمحت لنا بإعداد النشيطة بيولوجيا المنتجات الطبيعية التي تحتوي على عزر piperidine وعزبان بما في ذلك سيداميني، اللوسيداميني، فاجوميني، وبالانول بطريقة ذات كفاءة عالية.
Introduction
من بين ثلاث مركبات دورية وايبوكسي، قد أزيريديني حلقة مماثلة سلالة الطاقة سيكلوبروباني وأوكسيراني على تحمل مختلف المركبات دوري ومحاليل المحتوية على النيتروجين عن طريق عصابة فتح1،،من23. ومع ذلك، خصائص ومفاعليه من أزيريديني تعتمد على مستبدل النيتروجين الدائري. أزيريديني مع مجموعة سحب إلكترون النيتروجين خاتم4، يسمى “أزيريديني المنشط”، الذي يتم تنشيطه إلى تتفاعل مع النيوكليوفيل الواردة دون كاشف تفعيل أي إضافية. من ناحية أخرى، “أزيريديني” مع مستبدل التبرع إلكترون في النتروجين غير تنشيط مستقرة تماما وخاملة نوكليوفيليس، ما لم يتم تنشيطه كأيون أزيريدينيوم أنا (الشكل 1a)5، 6 , 7-افتتاح حلقة أزيريديني عدم تفعيلها يتوقف على عوامل مختلفة مثل سوبستيتوينتس في الكربون C2 و C3 من أزيريديني، اليكتروفيلي لتنشيط الحلبة أزيريديني والنيوكليوفيل الواردة. عزل وتوصيف أيون أزيريدينيوم ليس ممكناً بسبب تفاعلية عالية نحو افتتاح حلقة رد فعل نوكليوفيليس، ولكن لوحظ في تكوين وخصائص سبيكتروسكوبيكالي مع شاردة عداد غير تفاعلات 5 , 8 , 9 , 10-ريدجو-وتراكما أحيائياً فراغي النوعية افتتاح حلقة رد فعل أيون أزيريدينيوم بها مناسبة النيوكليوفيل غلة المحتوية على النتروجين قيمة الجزيئات (فأنا و فالثاني)5، 6،،من78،،من910.
وبالمثل، سيتولد أيون أزيريدينيوم تربين (أناب) ربما عن طريق إزالة مجموعة ترك الهجوم تفاعلات النيتروجين خاتم من أزيريديني بطريقة إينتراموليكولار (الشكل 1b). بعد ذلك، يخضع هذا المتوسط توسيع الطوق مع النيوكليوفيل الواردة عن طريق الإفراج عن سلالة خاتم. تكوين واستقرار أيون أزيريدينيوم تربين تعتمد على العديد من العوامل مثل سوبستيتوينتس، وحجم الحلبة، والمذيبات المتوسطة9. ريدجو-وستيريوسيليكتيفيتي من عصابة أزيريديني-توسيع نطاق هو أحد جوانب محورية لفائدتها الاصطناعية، الذي يعتمد على طبيعة سوبستيتوينتس في البداية الركيزة وخصائص النيوكليوفيل التطبيقية.
نجحنا في الدراسة الأولى، إعداد 1-أزونيابيسيكلو [3.1.0]hexane توسيلاتي أناب (n = 1) خاتم-التوسع اللاحق الذي أدى إلى تشكيل بيروليدين وبيبيريديني (فثالثا ورابعامن ف، ن = 1، الشكل 1)8. كجزء من دراستنا المستمرة في الكيمياء أيون أزيريدينيوم تربين، نحن تصف هنا تشكيل 1-أزونيابيسيكلو [4.1.0]heptane توسيلاتي أناب (n = 2) كمثال ممثل. هذا وقد أعد من 2-(4-تولوينسولفونيلوكسيبوتيل) قد تسبب أزيريديني وتوسعها في الحلبة قبل النيوكليوفيل تحمل قيماً piperidine وعزبان (فأنا و فالثاني، n = 2، الشكل 1) مع مختلف سوبستيتوينتس حول حلقة11. خاتم-التوسع في أزيريديني انانتيوبوري 4-[(R)-1–1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (1) أسفرت عن توليف أزاهيتيروسيكليس المستبدلة التي تنطبق على بناء بيولوجيا غير متماثل جزيئات نشطة مع هيكل عظمى piperidine وأزيباني. تم تطبيق هذا البروتوكول الاصطناعية للمركبات المختلفة التي تتراوح بين بسيطة 2-سيانوميثيلبيبيريديني 5f، أسيتيلوكسيميثيلبيبيريديني 2 ح 5 و 3-هيدروكسيازيباني 6j جزيئات أكثر تعقيداً بما في ذلك الطبيعية منتجات مثل فاجوميني (9) والتماثلية فيبريفوجيني (12) بالانول (15) في أشكال نقية بصريا11.
Protocol
Representative Results
Discussion
Piperidine وعزبان، هما أزاهيتيروسيكليس الأكثر وفرة في كثير من الأدوية المنقذة للحياة، والمضادات الحيوية، بما في ذلك مختلف المنتجات الطبيعية النشطة بيولوجيا16. من أجل الوصول إلى كل من انانتيوبوري بيبيريديني (5) وأزيباني (6) مع سوبستيتوينتس متنوعة، علينا تطوير طري?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
أيد هذا العمل “الوطني بحوث مؤسسة كوريا” (جبهة الخلاص الوطني-2012M3A7B4049645 وصندوق أبحاث هوفس (2018).
Materials
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| UV light | Sigma-Aldrich | Z169625-1EA | |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57,054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57,051-6 | |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1L | CAS No: 121-44-8 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18L | CAS No: 75-09-2 |
| p-Toluenesulfonic anhydride | Sigma-Aldrich | 259764-25G | CAS No: 4124-41-8 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18L | CAS No: 110-54-3 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18L | CAS No: 141-78-6 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | 15G-744-25g | CAS No: 2206-26-0 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18L | CAS No: 75-05-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1kg | CAS No: 123-91-1 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium acetate | Alfa Aesar | 11554-250g | CAS No: 127-09-3 |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100g | CAS No: 16853-85-3 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18L | CAS No: 109-99-9 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500g | CAS No: 26628-22-8 |
| Cesium fluoride | aldrich | 18951-0250-25g | CAS No: 13400-13-0 |
| Tetrabutylammonium bromide | aldrich | 426288-25g | CAS No: 1643-19-2 |
| Sodium iodide | aldrich | 383112-100g | CAS No: 7681-82-5 |
| Sodium cyanide | Acros Organics | 424301000-100g | CAS No: 143-33-9 |
| Sodium thiocyanate | aldrich | 467871-250g | CAS No: 540-72-7 |
| Sodium methoxide | aldrich | 156256-1L | CAS No: 124-41-4 |
| Benzylamine | Alfa Aesar | A10997-1000g | CAS No: 100-46-9 |
| Phenol | TCI | P1610-500g | CAS No: 108-95-2 |
| Sodium benzoate | Alfa Aesar | A15946-250g | CAS No: 532-32-1 |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-7TB-100S/16H-239, 100g | CAS No: 865-49-6 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-10-25, 25g | CAS No: 2206-27-1 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18L | CAS No: 67-56-1 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250g | CAS No: 485-47-2 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100g | CAS No: 51429-74-4 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5g | CAS No: 123-11-5 |
References
- Singh, G. S., D’hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines. Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).
- Yudin, A. . Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis. , (2006).
- Lee, W. K., Ha, H. J. Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).
- Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines. Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).
- Kim, Y., Ha, H. -. J., Yun, S. Y., Lee, W. K. The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings. Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).
- D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide. Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).
- Stankovic, S., D’hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).
- Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D’hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate. Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).
- Mtro, T. -. X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review. Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).
- Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D’hooghe, M., Ha, H. J. Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes. Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).
- Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -. J. Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes. Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).
- Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -. J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).
- Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine. J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).
- Shaikh, T. M., Sudalai, A. Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation. Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).
- Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. Total Synthesis of (−)-Balanol. J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).
- Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays. Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).
- Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine. J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).
