אינדוקציה ופנוטיפינג של אי ספיקת לב ימנית חריפה במודל בעלי חיים גדול של יתר לחץ דם ריאתי תרומבואמבולי כרוני
Summary
אנו מציגים פרוטוקול כדי לגרום פנוטיפ אי ספיקת לב ימנית חריפה במודל בעלי חיים גדול עם יתר לחץ דם ריאתי כרוני. מודל זה יכול לשמש כדי לבדוק התערבויות טיפוליות, לפתח מדדי לב נכון או כדי לשפר את ההבנה של פתולוגיה אי ספיקת לב ימנית חריפה.
Abstract
ההתפתחות של אי ספיקת לב ימנית חריפה (ARHF) בהקשר של יתר לחץ דם ריאתי כרוני (PH) קשורה לתוצאות גרועות לטווח קצר. פנוטיפינג מורפולוגי ותפקודי של החדר הימני הוא בעל חשיבות מיוחדת בהקשר של פשרה המודינמית בחולים עם ARHF. כאן, אנו מתארים שיטה כדי לגרום ARHF במודל בעלי חיים גדול שתואר בעבר של PH כרונית, וכדי פנוטיפ, באופן דינמי, פונקציית חדר ימין באמצעות שיטת תקן הזהב (כלומר, לולאות PV נפח לחץ) ועם שיטה לא פולשנית זמינה קלינית (כלומר, אקוקרדיוגרפיה). PH כרוני הוא המושרה לראשונה חזירים על ידי קשירת עורק הריאות השמאלי ותסחיף האונה התחתונה הימנית עם דבק ביולוגי פעם בשבוע במשך 5 שבועות. לאחר 16 שבועות, ARHF מושרה על ידי טעינת נפח רצופה באמצעות תמיסת מלח ואחריו תסחיף ריאתי איטרטיבי עד היחס של לחץ ריאתי סיסטולי על לחץ מערכתי מגיע 0.9 או עד הלחץ המערכתי הסיסטולי יורד מתחת 90 מ”מ כספית. המודינמיקה משוחזרת עם עירוי dobutamine (מ 2.5 מיקרוגרם / קילוגרם / דקה ל 7.5 מיקרוגרם / קילוגרם / דקה). לולאות PV ואקוקרדיוגרפיה מבוצעות במהלך כל תנאי. כל תנאי דורש כ -40 דקות עבור אינדוקציה, ייצוב המודינמי ורכישת נתונים. מתוך 9 בעלי חיים, 2 מתו מיד לאחר תסחיף ריאתי ו -7 השלימו את הפרוטוקול, הממחיש את עקומת הלמידה של המודל. המודל גרם לעלייה של פי 3 בלחץ העורק הריאתי הממוצע. ניתוח לולאת PV הראה כי צימוד פיתום-עורקי נשמר לאחר טעינת נפח, ירד לאחר תסחיף ריאתי חריף ושוחזר עם dobutamine. רכישות אקוקרדיוגרפיות מותר לכמת פרמטרים חדריים ימניים של מורפולוגיה ותפקוד באיכות טובה. זיהינו נגעים איסכמיים בחדר הימני במודל. המודל יכול לשמש כדי להשוות טיפולים שונים או כדי לאמת פרמטרים לא פולשניים של מורפולוגיה בחדר הימני ותפקוד בהקשר של ARHF.
Introduction
אי ספיקת לב ימנית חריפה (ARHF) הוגדרה לאחרונה כתסמונת מתקדמת במהירות עם גודש מערכתי הנובע ממילוי חדר ימני לקוי (RV) ו/או תפוקת זרימת קרוואנים מופחתת1. ARHF עלול להתרחש במספר מצבים כגון אי ספיקת לב בצד שמאל, תסחיף ריאתי חריף, אוטם שריר לב חריף או יתר לחץ דם ריאתי (PH). במקרה של PH, הופעת ARHF קשורה לסיכון של 40% לתמותה לטווח קצר או השתלת ריאות דחופה2,3,4. כאן, אנו מתארים כיצד ליצור מודל בעלי חיים גדול של ARHF בסביבה של יתר לחץ דם ריאתי כרוני וכיצד להעריך את החדר הימני באמצעות אקוקרדיוגרפיה ולולאות נפח לחץ.
תכונות פתופיזיולוגיות של ARHF כוללות עומס יתר של לחץ קרוואנים, עומס יתר בנפח, ירידה בתפוקת הקרוואנים, עלייה בלחץ ורידי מרכזי ו/או ירידה בלחץ המערכתי. ב PH כרונית, יש עלייה ראשונית התכווצות קרוואנים המאפשרת לשמר את תפוקת הלב למרות העלייה בהתנגדות כלי הדם הריאתיים. לכן, בהקשר של ARHF על PH כרונית, החדר הימני יכול ליצור לחצים כמעט isosystemic, במיוחד תחת תמיכה inotropic. יחד, ARHF על PH כרונית ושיקום המודינמי עם אינוטרופים להוביל להתפתחות של נגעים איסכמיים קרוואנים חריפים, כפי שתואר לאחרונה במודל החי הגדול שלנו 5. העלייה באינוטרופים יוצרת ביקוש אנרגטי מוגבר שעלול לפתח עוד יותר נגעים איסכמיים, ולבסוף להוביל להתפתחות של תפקוד לקוי של איברי קצה ותוצאות קליניות גרועות. עם זאת, אין קונצנזוס על איך לנהל חולים עם ARHF על PH, בעיקר לגבי ניהול נוזלים, inotropes ואת התפקיד של תמיכה במחזור הדם חוץ גשמי. כתוצאה מכך, מודל בעלי חיים גדול של אי ספיקת לב ימנית חריפה עשוי לעזור לספק נתונים פרה-קליניים על ניהול קליני ARHF.
כצעד ראשון לכימות התגובה לטיפול, יש צורך בשיטות פשוטות וניתנות לשחזור כדי פנוטיפ החדר הנכון. עד כה, אין קונצנזוס על איך פנוטיפ טוב יותר מורפולוגיה קרוואנים ותפקוד של חולים עם ARHF. השיטה הסטנדרטית לזהב להערכת התכווצות הקרוואנים (כלומר, יכולת מהותית להתכווץ) והצימוד הפיתום-עורקי (כלומר, התכווצות מנורמלת על ידי עומס חדרי; אינדקס של הסתגלות חדרית) היא ניתוח של לולאות נפח לחץ (PV). שיטה זו היא פולשנית פעמיים מכיוון שהיא דורשת צנתור לב ימין וירידה חולפת בטעינת קרוואנים באמצעות בלון המוחדר לוונה קאווה הנחותה. בפרקטיקה הקלינית, יש צורך בשיטות לא פולשניות וחוזרות על עצמן כדי להעריך את החדר הימני. תהודה מגנטית לבבית (CMR) נחשבת לתקן הזהב להערכה לא פולשנית של החדר הימני. בחולים עם ARHF על PH כרוני המנוהלים ביחידה לטיפול נמרץ (טיפול נמרץ), השימוש ב- CMR עשוי להיות מוגבל בגלל מצבו המודינמי הלא יציב של המטופל; יתר על כן, הערכות CMR חוזרות ונשנות, מספר פעמים ביום, כולל בלילה, עשויות להיות מוגבלות בגלל עלותו וזמינותו המוגבלת. לעומת זאת, אקוקרדיוגרפיה מאפשרת מורפולוגיה של קרוואנים לא פולשניים, ניתנים לשחזור ובעלות נמוכה והערכות תפקוד בחולי טיפול נמרץ.
מודלים גדולים של בעלי חיים הם אידיאליים לביצוע מחקרים פרה-קליניים המתמקדים בקשר בין פרמטרים המודינמיים פולשניים לבין פרמטרים לא פולשניים. האנטומיה הגדולה של החזיר הלבן קרובה לבני אדם. כתוצאה מכך, רוב הפרמטרים האקוקרדיוגרפיים המתוארים בבני אדם ניתנים לכימות בחזירים. כמה וריאציות קלות קיימות בין לב אדם וחזיר שיש לקחת בחשבון עבור מחקרים אקוקרדיוגרפיים. חזירים מציגים דקסטרוקרדיה חוקתית וסיבוב מעט נגד כיוון השעון של ציר הלב. כתוצאה מכך, הנוף האפוי בן 4 החדרים הופך לנוף אפיקלי של 5 תאים והחלון האקוסטי ממוקם מתחת לנספח ה-xiphoid. בנוסף, ציר ארוך וקצר תצוגות חלונות אקוסטיים ממוקמים בצד ימין של עצם החזה.
כאן, אנו מתארים שיטה חדשנית כדי לגרום ARHF במודל בעלי חיים גדול של PH תרומבואמבולי כרוני כדי לשחזר המודינמי באמצעות dobutamine. אנו מדווחים גם נגעים איסכמיים קרוואנים הנמצאים במודל בתוך 2−3 שעות לאחר שיקום המודינמי עם dobutamine. יתר על כן, אנו מתארים כיצד לרכוש RV PV-לולאות ופרמטרים RV echocardiographic בכל תנאי מתן תובנות על השינויים הדינמיים במורפולוגיה RV ותפקוד. כמו המודל החייתי הגדול של PH תרומבואמבולי כרוני ושיטות לולאת PV תוארו בעבר6, קטעים אלה יתוארו בקצרה. כמו כן, דיווחנו על תוצאות של הערכות אקוקרדיוגרפיות אשר נחשבות קשות פוטנציאלית במודלים חזיריים. אנו נסביר את השיטות להשגת אקוקרדיוגרפיה חוזרת במודל.
המודל של ARHF על PH כרונית שדווח במחקר זה יכול לשמש כדי להשוות אסטרטגיות טיפוליות שונות. השיטות של פנוטיפינג קרוואנים ניתן להשתמש במודלים אחרים של בעלי חיים גדולים המחקים מצבים רלוונטיים קלינית כגון תסחיף ריאתי חריף7, אוטם שריר הלב RV8, תסמונת מצוקה נשימתית חריפה9 או אי ספיקת לב ימנית הקשורה לאי ספיקת חדר שמאל10 או תמיכה במחזור הדם המכני בחדר שמאל11.
Protocol
Representative Results
Discussion
אנו מתארים שיטה לדגמן תכונות פתופיזיולוגיות עיקריות של ARHF על PH כרוני במודל בעלי חיים גדול כולל עומס נפח ולחץ ושיקום המודינמי עם dobutamine. דיווחנו גם כיצד לרכוש נתונים המודינמיים והדמיה כדי פנוטיפ השינויים הדינמיים של החדר הימני בכל תנאי שנוצר במהלך הפרוטוקול. שיטות אלה יכולות לספק נתוני רקע…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
עבודה זו נתמכת על ידי מענק ציבורי בפיקוח סוכנות המחקר הלאומית הצרפתית (ANR) כחלק מתוכנית Investissements d’Avenir (התייחסות: ANR-15RHUS0002).
Materials
| Radiofocus Introducer II | Terumo | RS+B80K10MQ | catheter sheath |
| Equalizer, Occlusion Ballon Catheter | Boston Scientific | M001171080 | ballon for inferior vena cava occlusion |
| Guidewire | Terumo | GR3506 | 0.035; angled |
| Vigilance monitor | Edwards | VGS2V | Swan-Ganz associated monitor |
| Swan-Ganz | Edwards | 131F7 | Swan-Ganz catheter 7 F; usable lenghth 110 cm |
| Echocardiograph; Model: Vivid 9 | General Electrics | GAD000810 and H45561FG | Echocardiograph |
| Probe for echo, M5S-D | General Electrics | M5S-D | Cardiac ultrasound transducer |
| MPVS-ultra Foundation system | Millar | PL3516B49 | Pressure-volume loop unit; includes a powerLab16/35, MPVS-Ultra PV Unit, bioamp and bridge amp and cables |
| Ventricath 507 | Millar | VENTRI-CATH-507 | conductance catheter |
| Lipiodol ultra-fluid | Guerbet | 306 216-0 | lipidic contrast dye |
| BD Insyte Autoguard | Becton, Dickinson and Company | 381847 | IV catheter |
| Arcadic Varic | Siemens | A91SC-21000-1T-1-7700 | C-arm |
| Prolene 5.0 | Ethicon | F1830 | polypropilene monofil |
References
- Harjola, V. P., et al. Contemporary management of acute right ventricular failure: a statement from the Heart Failure Association and the Working Group on Pulmonary Circulation and Right Ventricular Function of the European Society of Cardiology. European Journal of Heart Failure. 18 (3), 226-241 (2016).
- Haddad, F., et al. Characteristics and outcome after hospitalization for acute right heart failure in patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation: Heart Failure. 4 (6), 692-699 (2011).
- Sztrymf, B., et al. Prognostic factors of acute heart failure in patients with pulmonary arterial hypertension. European Respiratory Journal. 35 (6), 1286-1293 (2010).
- Huynh, T. N., Weigt, S. S., Sugar, C. A., Shapiro, S., Kleerup, E. C. Prognostic factors and outcomes of patients with pulmonary hypertension admitted to the intensive care unit. Journal of Critical Care. 27 (6), 739 (2012).
- Boulate, D., et al. Early Development of Right Ventricular Ischemic Lesions in a Novel Large Animal Model of Acute Right Heart Failure in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Journal of Cardiac Failure. 23 (12), 876-886 (2017).
- Noly, P. E., et al. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension and Assessment of Right Ventricular Function in the Piglet. Journal of Visualized Experiments. (105), e53133 (2015).
- Kerbaul, F., et al. Effects of levosimendan versus dobutamine on pressure load-induced right ventricular failure. Critical Care Medicine. 34 (11), 2814-2819 (2006).
- Ratliff, N., Peter, R., Ramo, B., Somers, W., Morris, J. A model for the production of right ventricular infarction. The American journal of pathology. 58 (3), 471 (1970).
- Ballard-Croft, C., Wang, D., Sumpter, L. R., Zhou, X., Zwischenberger, J. B. Large-animal models of acute respiratory distress syndrome. The Annals of Thoracic Surgery. 93 (4), 1331-1339 (2012).
- Dixon, J. A., Spinale, F. G. Large animal models of heart failure: a critical link in the translation of basic science to clinical practice. Circulation: Heart Failure. 2 (3), 262-271 (2009).
- Letsou, G. V., et al. Improved left ventricular unloading and circulatory support with synchronized pulsatile left ventricular assistance compared with continuous-flow left ventricular assistance in an acute porcine left ventricular failure model. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 140 (5), 1181-1188 (2010).
- Mercier, O., et al. Piglet model of chronic pulmonary hypertension. Pulmonary Circulation. 3 (4), 908-915 (2013).
- Seldinger, S. I. Catheter replacement of the needle in percutaneous arteriography: a new technique. Acta Radiologica. (5), 368-376 (1953).
- Lang, R. M., et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. European Heart Journal – Cardiovascular Imaging. 16 (3), 233-270 (2015).
- Guihaire, J., et al. Right ventricular reserve in a piglet model of chronic pulmonary hypertension. European Respiratory Journal. 45 (3), 709-717 (2015).
- Burkhoff, D. Pressure-volume loops in clinical research: a contemporary view. Journal of the American College of Cardiology. 62 (13), 1173-1176 (2013).
- Sagawa, K. The end-systolic pressure-volume relation of the ventricle: definition, modifications and clinical use. Circulation. 63 (6), 1223-1227 (1981).
- Amsallem, M., et al. Load Adaptability in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. The American Journal of Cardiology. 120 (5), 874-882 (2017).
- Dandel, M., Knosalla, C., Kemper, D., Stein, J., Hetzer, R. Assessment of right ventricular adaptability to loading conditions can improve the timing of listing to transplantation in patients with pulmonary arterial hypertension. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 34 (3), 319-328 (2015).
- Vanderpool, R. R., et al. RV-pulmonary arterial coupling predicts outcome in patients referred for pulmonary hypertension. Heart. 101 (1), 37-43 (2015).
- Boulate, D., et al. . Pulmonary Hypertension. , 241-253 (2016).
- Cheng, H. W., et al. Assessment of right ventricular structure and function in mouse model of pulmonary artery constriction by transthoracic echocardiography. Journal of Visualized Experiments. (84), e51041 (2014).
