尿毛腹部大動脈瘤の豚モデル
Summary
この新しいモデルは、バルーン血管形成術、エラスターゼ/コラゲナーゼ灌流、局所エラスターゼ適用、およびコラーゲン架橋を妨害する経口化合物β-アミノプロピオンニトリル投与の組み合わせを使用して、豚中の堅牢な腹腹部大動脈瘤を作成します。
Abstract
腹部大動脈瘤を研究する大きな動物モデルはまばらである。このモデルの目的は、豚の再現性、臨床的に有意な腹腹部大動脈瘤(AAA)を作成することです。これを達成するために、バルーン血管形成術、エラスターゼ、コラゲナーゼ、β-アミノプロピオニトリル(BAPN)と呼ばれるリシルオキシダーゼ阻害剤を組み合わせて、ヒト疾患に類似した臨床的に有意な無花性大動脈瘤を作成します。
非鋳造された雄豚は、血液中の安定した状態を達成するために手術の7日前にBAPNを与えられる。中線開腹術が行われ、不全大腿骨が円周解剖される。最初の測定は、バルーン血管形成術、エラスターゼ(500単位)/コラゲナーゼ(8000単位)灌流、および局所エラスターゼアプリケーションの組み合わせで動脈瘤誘導の前に記録されます。豚は術後7日目、14日目、または28日目に末端処置を行い、動脈瘤を測定し、組織を調達するまで毎日BAPNに供給される。BAPN +手術豚は、単独で手術を受けた豚と比較されます。
BAPNと手術で治療した豚は、7日目に89.9%±47.4%、14日目に105.4%±58.1%、28日目に113.5%±30.2%の平均大動脈拡張を行った。手術だけで治療された豚は、28日目にBAPN+手術動物と比較して動脈瘤が有意に小さかった(p< 0.0003)。BAPN+手術群は、末期動脈瘤疾患のマクロ的および免疫学的証拠を有していた。
臨床的に有意なインフラレナルAAAは、バルーン血管形成術、エラスターゼ/コラゲナーゼ灌流および局所適用を使用して誘導することができ、経口BAPNを補足する。このモデルは人間の病気の特徴を有する大きく、臨床的に有意なAAAを作成する。これは、AAA病因の解明とAAAの治療のための新しい治療法および装置の試験に重要な意味を有する。モデルの制限は、豚によって摂取されたBAPNの変動、エラスターゼ灌流の品質、およびBAPNのコストを含む。
Introduction
米国疾病管理センター(CDC)によると、大動脈瘤(AA)は米国の主要な死因であり、重大な疾患負担1を表す。大動脈瘤は、50%2以上の血管内腔の離散部分の膨張として定義される。腹部のAAのサブセットは、腹部大動脈瘤(AAA)と呼ばれ、ますます懸念される。AAAは、急性発症、重度の腹痛は、一般的に唯一の症状3、4である、急性発症を伴う、差し迫った破裂または解剖まで臨床的に沈黙したままである。AAAの破裂は、ほとんどの場合、死亡率が90%5で致命的です。開いたまたは血管内の外科は患者のための唯一の治療の選択であり、非常に病的な処置であり得る。重要なことに、AAAは、治癒のための医療療法を持たない数少ない心血管疾患の一つです。
これまで、AAA病因に関する研究の多くは、大動脈媒性に見られるエラスチンを分解する酵素であるエラスターゼを用いて、歯類モデルに焦点を当ててきた。6,7しかし、小動物モデルのヒト動脈瘤疾患への臨床翻訳性は、大動脈の構造変化の評価として制限され、および変化した経流体力学は大きさによって制限される。解剖学的およびサイズの類似性のために、ブタの循環系はげっ歯類8よりも人間の生物学とよりよく相関する。大型動物モデルは、疾患プロセスの細胞機構のさらなる理解を可能にし、大型哺乳動物の治療用量での新規治療法の開発、および小型動物モデルでは実現不可能な機械的修復装置の試験に使用することができる。さらに、げっ歯類モデルの急性の性質は、ヒト動脈瘤疾患の慢性および病理学的特徴を複製しない。
エラスターゼとβアミノプロピオニトリル(BAPN)と呼ばれる化合物の組み合わせは、壁画血栓、解剖、破裂9を含む慢性動脈瘤疾患のより大きく、後部を含む動脈瘤を作成することにより、マウスAAAモデルに革命を起こしました。BAPNは、コラーゲン架橋に不可欠なリシルオキシダーゼの阻害剤であり、大動脈壁10、11、12の重要な成分である。リシルオキシダーゼ活性は加齢に伴って減少し、年齢と複雑なAAの慢性的性質との関連を考えると、BAPNは老化9、13、14の効果を実験的に模倣する大きな可能性を有する。BAPNの使用と亜急性の設定で慢性疾患を複製する能力は、AAAの代替大型動物モデルよりも新しい利点を提供しています。他の確立された豚AAAモデルと比較して、このモデルは、末期疾患の特徴を有する最大の動脈瘤を作成し、その結果は以前に公開された8、11、15である。
特定の利点を与えながら、一部の調査者を抑止する可能性のあるこのモデルを正常に完了するには、多大なリソースと投資が必要です。これらのリソースの中には、手術室へのアクセス、資格のある外科医と麻酔の提供者、動物のハウジング、および術後のケアを支援するための獣医スタッフが含まれます。さらに、BAPN のコストは、一部のラボでは非常に高価な場合があります。
AAA形成の複雑な病態生理学を研究し、ヒト疾患に翻訳するために、いくつかの大きな動物モデルが存在します。AAAの大規模な動物モデルは、人間の病気に対する新しい技術と治療法の実行可能性を評価するのに役立ちます。そこで、本研究の目的は、豚に高度なステージインフラレナルAAAの再現可能なモデルを作成することにあった。BAPNおよびエラスターゼ豚モデルの使用の根拠は、急性または亜急性の設定でヒト動脈瘤疾患の慢性的な性質と後遺症を模倣することによってAAAの病態生理学をよりよく理解し、AAAのための新しい治療法と装置をテストすることです治療。
Protocol
Representative Results
Discussion
豚のインフラレナルAAAの新しいモデルは、バルーン血管形成術、灌流および局所エラスターゼ、およびBAPNとしての食事の組み合わせを使用して作成されました。このモデルを用いて、>100%の大動脈膨張は、慢性ヒト動脈瘤疾患の粗雑および病理的特徴を用いて達成された。このモデルはAAAの複雑な病態生理学をさらに理解し、潜在的な治療法をヒト疾患に翻訳するためのゲートウェイを提供?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
アンソニー・ヘリングとシンディ・ドドソンの知識と技術的専門知識に感謝します。
資金調達元:
この研究のための資金は、国立衛生研究所の国立心臓、肺、血液研究所によって提供されました。T32HL007849 とグラント番号.R01HL081629-07 (G.R.U.) および R01HL124131-01 (G.R.U.)
Materials
| Arrow Ergo Pack System | Arrow | CDC-21242-X1A | Just need 7 Fr dilator |
| Atlas PTA Balloon dilation catheter | Bard | AT-120184 | 16 mm x 4 cm x 120 cm |
| Bovie electrocautery | Bovie Medical | A2350 | |
| Collagenase Type 1 (5 gm) | Worthington | LS004196 | |
| Crile Needle drviers | MFI medical | 61-2201 | |
| DeBakey Atraumatic Forceps | MFI medical | 52-4977 | |
| DeBakey Peripheral Vascular Clamp | Medline | MDS1318119 | |
| Glidewire | Terumo Interventional Systems | GS3506 | outer Wire diameter 0.035 mm, Length 150 cm |
| GraphPad Prism 6 | GraphPad Software Inc. La Jolla, Calif) | statistical software | |
| Metzenbaum Scissors | MFI medical | 61-0004 | |
| Mayo-Hegar Needle Holder | tiger medical | N407322 | |
| Micropuncture Introducer Set | Cook | G47946 | |
| Mixter Forceps, Standard Grade, Right angle | Cole-Parmer | UX-10818-16 | |
| Monocryl suture | Ethicon | Y496G-BX | 4-0 monocryl |
| PDS II suture | Ethicon | D8926 | Number 1 looped |
| Porcine Pancreatic Elastase | Sigma-Aldrich | E0258-50 MG | |
| Satinsky Vascular Clamps | Medline | MDs5632515 | |
| Suction canister | Cardinal Health | 65651212 | |
| Schuco Aspirator | MFI medical | S430A | |
| Vicryl suture | Ethicon | J789D-SD | 2-0 vicryl |
| Yankauer Suction tube | Sklarcorp | 07-1801 |
References
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