돼지 모델 의 관막 복 대동맥류
Summary
이 새로운 모델은 풍선 혈관 성형술, 엘라스타제/ 콜라주나아제 관류, 국소 엘라스타제 응용 및 콜라겐 교차 연결을 방해하는 경구 화합물 β-아미노프로피온리리리 투여의 조합을 사용하여 돼지에 강력한 관치 성 복부 대동맥류를 생성합니다.
Abstract
복부 대동맥류를 연구하는 대형 동물 모델은 희소합니다. 이 모델의 목적은 돼지에서 재현 가능하고 임상적으로 중요한 복부 대동맥류 (AAA)를 만드는 것입니다. 이를 달성하기 위해, 우리는 풍선 혈관 성형술, 엘라스타아제 및 콜라게나아제, β-아미노프로피오니트리일(BAPN)이라고 불리는 리실 옥시다아제 억제제의 조합을 사용하여 인간 질병과 유사한 임상적으로 중요한 위임 대동맥류를 생성합니다.
비거캐스트된 수컷 돼지는 혈액에서 정상 상태를 달성하기 위해 수술 전 7일 동안 BAPN을 공급한다. 중간 선 개복술이 수행되고 위frarenal 대위타는 둘레에 해부됩니다. 초기 측정은 풍선 혈관 성형술, 엘라스타제 (500 단위)/콜라게나아제(8000 단위) 관류 및 국소 엘라스타제 적용의 조합으로 동맥류 유도 전에 기록됩니다. 돼지는 수술 후 7일, 14일 또는 28일에 말기 시술까지 매일 BAPN을 먹이며, 이 때 동맥류를 측정하고 조직을 조달합니다. BAPN + 수술 돼지는 혼자 수술을 받은 돼지와 비교된다.
BAPN및 수술로 처리된 돼지는 7일째에 89.9% ±47.4%, 105.4% ±58.1% 14일째에, 113.5% ± 30.2%의 평균 대동맥 팽창을 가졌다. 단독으로 수술로 치료된 돼지는 28일째에 BAPN + 수술 동물에 비해 훨씬 작은 동맥류를 가졌다(p< 0.0003). BAPN + 수술 그룹은 말기 동맥류 질환의 거시적 및 면역 성화학적 증거를 가지고 있었다.
임상적으로 유의한 침프레날 AAA는 풍선 혈관 성형술, 엘라스타제/콜라주나아제 관류 및 국소 적용을 사용하여 유도될 수 있으며, 경구 용 BAPN으로 보충됩니다. 이 모형은 인간 적인 질병의 특징을 가진 크고, 임상으로 중요한 AAA를 만듭니다. 이것은 AAA 병인의 해명 및 AAA의 처리를 위한 새로운 치료 및 장치의 시험을 위한 중요한 연루가 있습니다. 모델의 한계는 돼지에 의해 섭취 BAPN의 변화, 엘라스타제 관류의 품질, BAPN의 비용을 포함한다.
Introduction
질병통제센터(CDC)에 따르면, 대동맥류(AA)는 미국에서 주요 사망 원인이며 중대한 질병 부담1을나타낸다. 대동맥류는 50% 이상2에의한 용기 루멘의 이산 부분의 팽창으로 정의된다. 복부 대동맥류 (AAA)로 불리는 복부에 있는 AA의 부분 집합은 증가하는 관심사입니다. AAA는 급성 발병, 심한 복통이 일반적으로 유일한 증상인 파열 또는 해부까지 임상적으로 침묵 상태로 남아3,4. AAA의 파열은 거의 항상 90%5의사망률로 치명적입니다. 개방 또는 혈관 내 수술은 환자를위한 유일한 치료 옵션이며, 매우 병적 인 절차가 될 수 있습니다. 중요한 것은, AAA는 치료에 대한 의료 치료없이 몇 가지 심혈관 질환 중 하나입니다.
현재까지 AAA 병인에 대한 많은 연구는 대동맥류를 유발하기 위해 대동맥류에서 발견되는 엘라스틴을 분해하는 효소인 엘라스타제를 사용하여 설치류 모델에 초점을 맞추고 있습니다. 6,7 그러나, 인간 동맥류 질환에 대한 작은 동물 모델의 임상 번역성은 대동맥의 구조적 변화에 대한 평가로 제한되며, 변경된 혈역학은 크기로 인해 제한된다. 해부학 및 크기 유사성 때문에 돼지 순환 계통은 설치류8보다인간 생물학과 더 잘 상관관계가 있습니다. 큰 동물 모형은 질병 프로세스의 세포 기계장치의 추가 이해를 허용하고, 큰 포유동물을 위한 치료 복용량에 있는 새로운 처리를 개발하고, 작은 동물 모형에서 가능하지 않을 기계적인 수리 장치를 시험하는 것을 사용할 수 있습니다. 또한 설치류 모델의 급성 특성은 인간 동맥류 질환의 만성 및 병리학적 특성을 복제하지 않습니다.
엘라스타제와 β-아미노프로피온리트릴(BAPN)이라는 화합물의 조합은 뮤린 AAA 모델에 혁명을 일으켰으며, 벽화 혈전, 해부 및 파열을 포함한 만성 동맥류 질환의 후유증을 더 크고 포함하는 동맥류를 생성하여9. BAPN은 대동맥 벽10,11,12의중요한 성분인 콜라겐 가교에 필수적인 리실 옥시다아제의 억제제이다. 리실 옥시다아제 활성은 노화에 따라 감소하고 나이와 복잡한 AA의 만성적 특성의 연관성을 감안할 때, BAPN은 노화의 효과를 실험적으로 모방할 수 있는 큰 잠재력을 가지고있다 9,13,14. BAPN의 사용과 아급성 환경에서 만성 질환을 복제하는 능력은 AAA의 대체 대형 동물 모델에 비해 새로운 이점을 제공합니다. 다른 확립 된 돼지 AAA 모델과 비교하여이 모델은 말기 질병의 특징을 가진 가장 큰 동맥류를 생성하며, 그 결과는 이전에8,11,15에발표되었습니다.
특정 이점을 부여하는 동안 일부 조사원을 저지할 수 있는 이 모델을 성공적으로 완료하려면 상당한 자원과 투자가 필요합니다. 이러한 자원 중에는 수술실, 자격을 갖춘 외과 의사 및 마취 제공자, 동물 주택 및 수술 후 치료를 지원하는 수의학 직원에 대한 액세스가 포함됩니다. 또한 일부 실험실에서는 BAPN 비용이 엄청나게 비쌀 수 있습니다.
AAA 대형의 복잡한 병리생리학을 연구하고 인간 질병으로 번역하기 위해 몇 가지 큰 동물 모델이 존재합니다. AAA의 대형 동물 모델은 새로운 기술과 인체 질환 치료의 생존 가능성을 평가하는 데 중요합니다. 따라서, 본 연구의 목적은 돼지에서 고급 단계 위프리프 AAA의 재현 가능한 모델을 만드는 것이었다. BAPN 및 엘라스타제 돼지 모델의 사용에 대한 근거는 급성 또는 아급성 환경에서 인간 동맥류 질환의 만성 적 성질과 후유증을 모방하여 AAA의 병리생리학을 더 잘 이해하고 AAA에 대한 새로운 치료법 및 장치를 테스트하는 것입니다. 치료.
Protocol
Representative Results
Discussion
돼지에 있는 infrfrarenal AAA의 새로운 모형은 BAPN로 풍선 혈관 성형술, 관류 및 국소 엘라스타제 및 규정식의 조합을 사용하여 만들어졌습니다. 이 모델을 사용하여 만성 인간 동맥류 질환의 총 및 운동학적 특성으로 >100%의 대동맥 팽창을 달성했습니다. 이 모형은 AAA의 복잡한 병리생리학을 더 이해하고 인간적인 질병에 잠재적인 치료를 번역하는 관문을 제공합니다.
돼지AAAA의 …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
우리는 그들의 지식과 기술 적 전문 지식에 대한 앤서니 청어와 신디 도슨 에게 감사드립니다.
자금 출처:
이 연구 결과에 대한 자금은 국가 심혼, 폐 및 상 No의 밑에 건강의 국가 학회의 혈액 학회에 의해 제공되었습니다. T32HL007849 및 그랜트 번호. R01HL081629-07 (G.R.U.) 및 R01HL124131-01 (G.R.U.).
Materials
| Arrow Ergo Pack System | Arrow | CDC-21242-X1A | Just need 7 Fr dilator |
| Atlas PTA Balloon dilation catheter | Bard | AT-120184 | 16 mm x 4 cm x 120 cm |
| Bovie electrocautery | Bovie Medical | A2350 | |
| Collagenase Type 1 (5 gm) | Worthington | LS004196 | |
| Crile Needle drviers | MFI medical | 61-2201 | |
| DeBakey Atraumatic Forceps | MFI medical | 52-4977 | |
| DeBakey Peripheral Vascular Clamp | Medline | MDS1318119 | |
| Glidewire | Terumo Interventional Systems | GS3506 | outer Wire diameter 0.035 mm, Length 150 cm |
| GraphPad Prism 6 | GraphPad Software Inc. La Jolla, Calif) | statistical software | |
| Metzenbaum Scissors | MFI medical | 61-0004 | |
| Mayo-Hegar Needle Holder | tiger medical | N407322 | |
| Micropuncture Introducer Set | Cook | G47946 | |
| Mixter Forceps, Standard Grade, Right angle | Cole-Parmer | UX-10818-16 | |
| Monocryl suture | Ethicon | Y496G-BX | 4-0 monocryl |
| PDS II suture | Ethicon | D8926 | Number 1 looped |
| Porcine Pancreatic Elastase | Sigma-Aldrich | E0258-50 MG | |
| Satinsky Vascular Clamps | Medline | MDs5632515 | |
| Suction canister | Cardinal Health | 65651212 | |
| Schuco Aspirator | MFI medical | S430A | |
| Vicryl suture | Ethicon | J789D-SD | 2-0 vicryl |
| Yankauer Suction tube | Sklarcorp | 07-1801 |
References
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