רכישת נתונים מתוקננת להדמיית תהודה מגנטית רגישה לנוירומלנין של Substantia Nigra
Summary
פרוטוקול זה מראה כיצד להשיג נתוני דימות תהודה מגנטית רגישים לנוירומלנין של הסובסטנטיה ניגרה.
Abstract
המערכת הדופמינרגית ממלאת תפקיד מכריע בקוגניציה בריאה (למשל, למידה מתגמלת וחוסר ודאות) ובהפרעות נוירופסיכיאטריות (למשל, מחלת פרקינסון וסכיזופרניה). נוירומלנין הוא תוצר לוואי של סינתזת דופמין המצטברת בנוירונים דופמינרגיים של הסובסטנטיה ניגרה. דימות תהודה מגנטית רגיש לנוירומלנין (NM-MRI) היא שיטה לא פולשנית למדידת נוירומלנין באותם נוירונים דופמינרגיים, המספקת מדידה ישירה של אובדן תאים דופמינרגיים ב- substantia nigra ומדד פרוקסי של תפקוד הדופמין. למרות ש-NM-MRI הוכח כיעיל לחקר הפרעות נוירופסיכיאטריות שונות, הוא מאותגר על ידי שדה ראייה מוגבל בכיוון נחות-נעלה וכתוצאה מכך אובדן פוטנציאלי של נתונים מהדרה מקרית של חלק מה-substantia nigra. בנוסף, התחום חסר פרוטוקול סטנדרטי לרכישת נתוני NM-MRI, שלב קריטי בהקלה על מחקרים רב-אתריים רחבי היקף ותרגום למרפאה. פרוטוקול זה מתאר שלב אחר שלב נוהל מיקום אמצעי אחסון NM-MRI ובדיקות בקרת איכות מקוונות כדי להבטיח רכישת נתונים באיכות טובה המכסים את כל ה- substantia nigra.
Introduction
נוירומלנין (באנגלית: Neuromelanin, בראשי תיבות: NM) הוא פיגמנט כהה המצוי בתאי עצב דופמינרגיים של תאי העצב הסובסטנטיה ניגרה (SN) והנוראדרנרגיים של הלוקוס קורולוס (LC)1,2. NM מסונתז על ידי חמצון תלוי ברזל של דופמין ציטוזולי ונוראפינפרין ומאוחסן בוואקולות אוטופגיות בסומה3. הוא מופיע לראשונה בבני אדם בסביבות גיל 2-3 שנים ומצטבר עם גיל 1,4,5.
בתוך vacuoles המכילים NM של נוירונים SN ו- LC, NM יוצר קומפלקסים עם ברזל. קומפלקסים אלה של ברזל NM הם פרמגנטיים, ומאפשרים הדמיה לא פולשנית של NM באמצעות הדמיית תהודה מגנטית (MRI)6,7. סריקות MRI שיכולות להמחיש NM ידועות בשם MRI רגיש ל-NM (NM-MRI) ומשתמשות באפקטים ישירים או עקיפים של העברת מגנטיזציה כדי לספק ניגודיות בין אזורים עם ריכוז NM גבוה (למשל, SN) לבין החומר הלבןשמסביב 8,9.
ניגודיות העברת מגנטיזציה היא תוצאה של האינטראקציה בין פרוטוני מים הקשורים למקרו-מולקולות (הרוויים על ידי פולסי העברת המגנטיזציה) לבין פרוטוני המים החופשיים הסובבים אותם. ב- NM-MRI, הוא האמין כי האופי הפרמגנטי של קומפלקסים NM-ברזל מקצר את T1 של פרוטונים מים חופשיים שמסביב, וכתוצאה מכך השפעות מגנטיזציה מופחתות כך אזורים עם ריכוז NM גבוה יותר מופיעים hyperintense על סריקות NM-MRI10. לעומת זאת, החומר הלבן המקיף את ה-SN הוא בעל תכולה מקרומולקולרית גבוהה, וכתוצאה מכך השפעות מגנטיזציה-העברה גדולות, כך שאזורים אלה נראים היפו-אינטנסיביים בסריקות NM-MRI, ובכך מספקים ניגודיות גבוהה בין ה-SN לבין החומר הלבן שמסביב.
ב-SN, NM-MRI יכול לספק סמן של אובדן תאים דופמינרגיים11 ותפקוד מערכת דופמין12. שני תהליכים אלה רלוונטיים למספר הפרעות נוירופסיכיאטריות ונתמכים על ידי גוף עצום של עבודה קלינית ופרה-קלינית. לדוגמה, חריגות בתפקוד הדופמין נצפו באופן נרחב בסכיזופרניה; מחקרי in vivo שהשתמשו בטומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים (PET) הראו שחרור מוגבר של דופמין סטריאטלי 13,14,15,16 ויכולת סינתזת דופמין מוגברת 17,18,19,20,21,22 . יתר על כן, מחקרים שלאחר המוות הראו כי לחולים עם סכיזופרניה יש רמות גבוהות יותר של טירוזין הידרוקסילאז – האנזים המגביל את הקצב המעורב בסינתזת דופמין – בגרעיני הבסיס23 ו-SN24,25.
מספר מחקרים חקרו דפוסים של אובדן תאים דופמינרגיים, במיוחד במחלת פרקינסון. מחקרים שלאחר המוות גילו כי הנוירונים הדופמינרגיים הפיגמנטיים של ה- SN הם האתר העיקרי של ניוון עצבי במחלת פרקינסון 26,27, וכי בעוד אובדן תאי SN במחלת פרקינסון אינו מתואם עם אובדן תאים בהזדקנות רגילה28, הוא מתואם עם משך המחלה 29 . שלא כמו רוב השיטות לחקר המערכת הדופמינרגית, אי-הפולשנות, החסכוניות והיעדר הקרינה המייננת הופכים את NM-MRI לסמן ביולוגי רב-תכליתי30.
פרוטוקול NM-MRI המתואר במאמר זה פותח כדי להגדיל הן את יכולת השחזור של NM-MRI בתוך הנושא והן את יכולת השחזור הרוחבית של NM-MRI. פרוטוקול זה מבטיח כיסוי מלא של ה- SN למרות הכיסוי המוגבל של סריקות NM-MRI בכיוון נחות-מעולה. הפרוטוקול עושה שימוש בתמונות סגיטליות, קורונליות ותלת-ממדיות ציריות (3D) משוקללות T1 (T1w), ויש לבצע את השלבים כדי להשיג מיקום נכון של ערימת פרוסות. הפרוטוקול המתואר במאמר זה שימש במספר מחקרים31,32 ונבדק בהרחבה. Wengler et al. השלימו מחקר על המהימנות של פרוטוקול זה שבו תמונות NM-MRI נרכשו פעמיים בכל משתתף במשך מספר ימים32. מקדמי מתאם תוך-מעמדיים הדגימו אמינות מצוינת של בדיקה חוזרת של שיטה זו עבור ניתוחים מבוססי אזור עניין (ROI) ו-voxelwise, כמו גם ניגודיות גבוהה בתמונות.
Protocol
Representative Results
Discussion
המערכת הדופמינרגית ממלאת תפקיד מכריע בקוגניציה בריאה ובהפרעות נוירופסיכיאטריות. פיתוח שיטות לא פולשניות שניתן להשתמש בהן כדי לחקור שוב ושוב את המערכת הדופמינרגית in vivo הוא קריטי לפיתוח סמנים ביולוגיים בעלי משמעות קלינית. הפרוטוקול המתואר כאן מספק הוראות שלב אחר שלב לרכישת תמונות NM-M…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
ד”ר הורגה קיבל תמיכה מה- NIMH (R01-MH114965, R01-MH117323). ד”ר ונגלר קיבל תמיכה מ- NIMH (F32-MH125540).
Materials
| 3T Magnetic Resonance Imaging | General Electric | GE SIGNA Premier with 48-channel head coil |
References
- Zecca, L., et al. New melanic pigments in the human brain that accumulate in aging and block environmental toxic metals. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (45), 17567-17572 (2008).
- Zucca, F. A., et al. The neuromelanin of human substantia nigra: physiological and pathogenic aspects. Pigment Cell Research. 17 (6), 610-617 (2004).
- Sulzer, D., et al. Neuromelanin biosynthesis is driven by excess cytosolic catecholamines not accumulated by synaptic vesicles. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (22), 11869-11874 (2000).
- Cowen, D. The melanoneurons of the human cerebellum (nucleus pigmentosus cerebellaris) and homologues in the monkey. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. 45 (3), 205-221 (1986).
- Zecca, L., et al. The absolute concentration of nigral neuromelanin, assayed by a new sensitive method, increases throughout the life and is dramatically decreased in Parkinson’s disease. FEBS Letters. 510 (3), 216-220 (2002).
- Sulzer, D., et al. Neuromelanin detection by magnetic resonance imaging (MRI) and its promise as a biomarker for Parkinson’s disease. NPJ Parkinson’s Disease. 4 (1), 11 (2018).
- Zucca, F. A., et al. Neuromelanin organelles are specialized autolysosomes that accumulate undegraded proteins and lipids in aging human brain and are likely involved in Parkinson’s disease. NPJ Parkinson’s Disease. 4 (1), 17 (2018).
- Chen, X., et al. Simultaneous imaging of locus coeruleus and substantia nigra with a quantitative neuromelanin MRI approach. Magnetic Resonance Imaging. 32 (10), 1301-1306 (2014).
- Sasaki, M., et al. Neuromelanin magnetic resonance imaging of locus ceruleus and substantia nigra in Parkinson’s disease. Neuroreport. 17 (11), 1215-1218 (2006).
- Trujillo, P., et al. Contrast mechanisms associated with neuromelanin-MRI. Magnetic Resonance in Medicine. 78 (5), 1790-1800 (2017).
- Kitao, S., et al. Correlation between pathology and neuromelanin MR imaging in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. Neuroradiology. 55 (8), 947-953 (2013).
- Cassidy, C. M., et al. Neuromelanin-sensitive MRI as a noninvasive proxy measure of dopamine function in the human brain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 116 (11), 5108-5117 (2019).
- Abi-Dargham, A., et al. Increased striatal dopamine transmission in schizophrenia: confirmation in a second cohort. American Journal of Psychiatry. 155 (6), 761-767 (1998).
- Laruelle, M., et al. Single photon emission computerized tomography imaging of amphetamine-induced dopamine release in drug-free schizophrenic subjects. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93 (17), 9235-9240 (1996).
- Breier, A., et al. Schizophrenia is associated with elevated amphetamine-induced synaptic dopamine concentrations: evidence from a novel positron emission tomography method. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (6), 2569-2574 (1997).
- Abi-Dargham, A., et al. Increased baseline occupancy of D-2 receptors by dopamine in schizophrenia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (14), 8104-8109 (2000).
- Hietala, J., et al. Presynaptic dopamine function in striatum of neuroleptic-naive schizophrenic patients. Lancet. 346 (8983), 1130-1131 (1995).
- Lindström, L. H., et al. Increased dopamine synthesis rate in medial prefrontal cortex and striatum in schizophrenia indicated by L-(β-11C) DOPA and PET. Biological Psychiatry. 46 (5), 681-688 (1999).
- Meyer-Lindenberg, A., et al. Reduced prefrontal activity predicts exaggerated striatal dopaminergic function in schizophrenia. Nature Neuroscience. 5 (3), 267-271 (2002).
- McGowan, S., Lawrence, A. D., Sales, T., Quested, D., Grasby, P. Presynaptic dopaminergic dysfunction in schizophrenia: a positron emission tomographic [18F] fluorodopa study. Archives of General Psychiatry. 61 (2), 134-142 (2004).
- Bose, S. K., et al. Classification of schizophrenic patients and healthy controls using [18F] fluorodopa PET imaging. Schizophrenia Research. 106 (2-3), 148-155 (2008).
- Kegeles, L. S., et al. Increased synaptic dopamine function in associative regions of the striatum in schizophrenia. Archives of General Psychiatry. 67 (3), 231-239 (2010).
- Toru, M., et al. Neurotransmitters, receptors and neuropeptides in post-mortem brains of chronic schizophrenic patients. Acta Psychiatrica Scandinavica. 78 (2), 121-137 (1988).
- Perez-Costas, E., Melendez-Ferro, M., Rice, M. W., Conley, R. R., Roberts, R. C. Dopamine pathology in schizophrenia: analysis of total and phosphorylated tyrosine hydroxylase in the substantia nigra. Frontiers in Psychiatry. 3, 31 (2012).
- Howes, O. D., et al. Midbrain dopamine function in schizophrenia and depression: a post-mortem and positron emission tomographic imaging study. Brain. 136 (11), 3242-3251 (2013).
- Bernheimer, H., Birkmayer, W., Hornykiewicz, O., Jellinger, K., Seitelberger, F. Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington Clinical, morphological and neurochemical correlations. Journal of the Neurological Sciences. 20 (4), 415-455 (1973).
- Hirsch, E., Graybiel, A. M., Agid, Y. A. Melanized dopaminergic neurons are differentially susceptible to degeneration in Parkinson’s disease. Nature. 334 (6180), 345 (1988).
- Fearnley, J. M., Lees, A. J. Ageing and Parkinson’s disease: substantia nigra regional selectivity. Brain. 114 (5), 2283-2301 (1991).
- Damier, P., Hirsch, E., Agid, Y., Graybiel, A. The substantia nigra of the human brain: II. Patterns of loss of dopamine-containing neurons in Parkinson’s disease. Brain. 122 (8), 1437-1448 (1999).
- Horga, G., Wengler, K., Cassidy, C. M. Neuromelanin-sensitive magnetic resonance imaging as a proxy marker for catecholamine function in psychiatry. JAMA Psychiatry. 78 (7), 788-789 (2021).
- Wengler, K., et al. Cross-scanner harmonization of neuromelanin-sensitive MRI for multisite studies. Journal of Magnetic Resonance Imaging. , (2021).
- Wengler, K., He, X., Abi-Dargham, A., Horga, G. Reproducibility assessment of neuromelanin-sensitive magnetic resonance imaging protocols for region-of-interest and voxelwise analyses. NeuroImage. 208, 116457 (2020).
- Griswold, M. A., et al. Generalized autocalibrating partially parallel acquisitions (GRAPPA). Magnetic Resonance in Medicine. 47 (6), 1202-1210 (2002).
- vander Pluijm, M., et al. Reliability and reproducibility of neuromelanin-sensitive imaging of the substantia nigra: a comparison of three different sequences. Journal of Magnetic Resonance Imaging. 53 (5), 712-721 (2020).
- Cassidy, C. M., et al. Evidence for dopamine abnormalities in the substantia nigra in cocaine addiction revealed by neuromelanin-sensitive MRI. American Journal of Psychiatry. 177 (11), 1038-1047 (2020).
- Wengler, K., et al. Association between neuromelanin-sensitive MRI signal and psychomotor slowing in late-life depression. Neuropsychopharmacology. 46, 1233-1239 (2020).
- Biondetti, E., et al. Spatiotemporal changes in substantia nigra neuromelanin content in Parkinson’s disease. Brain. 143 (9), 2757-2770 (2020).
- Shibata, E., et al. Use of neuromelanin-sensitive MRI to distinguish schizophrenic and depressive patients and healthy individuals based on signal alterations in the substantia nigra and locus ceruleus. Biological Psychiatry. 64 (5), 401-406 (2008).
- Fabbri, M., et al. Substantia nigra neuromelanin as an imaging biomarker of disease progression in Parkinson’s disease. Journal of Parkinson’s Disease. 7 (3), 491-501 (2017).
- Matsuura, K., et al. Neuromelanin magnetic resonance imaging in Parkinson’s disease and multiple system atrophy. European Neurology. 70 (1-2), 70-77 (2013).
- Watanabe, Y., et al. Neuromelanin magnetic resonance imaging reveals increased dopaminergic neuron activity in the substantia nigra of patients with schizophrenia. PLoS One. 9 (8), 104619 (2014).
