Niet-invasieve monitoring van microvasculaire oxygenatie en reactieve hyperemie met behulp van hybride, nabij-infrarood diffuse optische spectroscopie voor kritieke zorg

Summary

We beschrijven een protocol om niet-invasief en continu de absolute microvasculaire bloedstroomindex en zuurstofverzadiging in het bloed te meten met behulp van een multimodaal apparaat op basis van nabij-infrarood diffuse optica. Vervolgens evalueren we de stofwisseling van zuurstofverbruik en reactieve hyperemie met behulp van een vasculaire occlusietest.

Abstract

De detectie van niveaus van verslechtering van het microvasculaire zuurstofverbruik en reactieve hyperemie is van vitaal belang in de intensive care. Er zijn echter geen praktische middelen voor een robuuste en kwantitatieve evaluatie. Dit artikel beschrijft een protocol om deze stoornissen te evalueren met behulp van een hybride nabij-infrarood diffuus optisch apparaat. Het apparaat bevat modules voor nabij-infrarood tijdopgeloste en diffuse correlatiespectroscopieën en pulsoximetrie. Deze modules maken de niet-invasieve, continue en real-time meting mogelijk van de absolute, microvasculaire bloed/weefselzuurstofverzadiging (StO₂) en de bloedstroomindex (BFI) samen met de perifere arteriële zuurstofverzadiging (SpO₂). Dit apparaat maakt gebruik van een geïntegreerd, computergestuurd tourniquetsysteem om een gestandaardiseerd protocol uit te voeren met optische gegevensverzameling van de brachioradialis-spier. De gestandaardiseerde vasculaire occlusietest (VOT) zorgt voor de variaties in de occlusieduur en -druk die in de literatuur worden gerapporteerd, terwijl de automatisering de verschillen tussen operators minimaliseert. Het protocol dat we beschrijven richt zich op een occlusieperiode van 3 minuten, maar de details die in dit artikel worden beschreven, kunnen gemakkelijk worden aangepast aan andere duur en manchetdruk, evenals aan andere spieren. De opname van een uitgebreide meting van de herstelperiode bij aanvang en na de occlusie maakt het mogelijk de basiswaarden voor alle parameters te kwantificeren en de deoxygenatiesnelheid van bloed/weefsel die overeenkomt met de stofwisseling van zuurstofverbruik. Zodra de manchet is losgemaakt, karakteriseren we de reoxygenatiesnelheid, omvang en duur van de hyperemische respons in BFI en StO₂. Deze laatste parameters komen overeen met de kwantificering van de reactieve hyperemie, die informatie geeft over de endotheelfunctie. Bovendien bieden de bovengenoemde metingen van de absolute concentratie van zuurstofrijk en zuurstofarm hemoglobine, BFI, de afgeleide stofwisseling van zuurstofverbruik, StO₂ en SpO₂ een nog te onderzoeken rijke dataset die de ernst van de ziekte, gepersonaliseerde therapieën en managementinterventies kan vertonen.

Introduction

Ernstig zieke patiënten, met name die met sepsis en andere soortgelijke aandoeningen, vertonen vaak verminderde reactieve hyperemie en microvasculaire oxygenatie ^1,2,3. Tijdens de eerste golven van de COVID-19-pandemie had een onvoorzien aantal patiënten intensive care-behandeling nodig, waarbij de impact van het virus op het endotheel duidelijk werd, maar zonder een duidelijke strategie om ^4,5,6 te beoordelen en te beheersen. Als gevolg hiervan is er een groeiende erkenning van het belang van het opsporen van endotheeldisfunctie, die indirect kan worden geëvalueerd door reactieve hyperemie, op de intensive care, d.w.z. de populaties op de intensive care (ICU)⁷. Een praktische, robuuste en algemeen beschikbare beoordeling van de zuurstofafgifte en -consumptie aan de weefsels zal naar verwachting van het grootste belang zijn bij het optimaliseren van reanimatiestrategieën en het direct aanpakken van problemen met de microcirculatie. Studies hebben consequent aangetoond dat aanhoudende veranderingen in de microcirculatie en gebrek aan samenhang tussen macrocirculatie en microcirculatie tot op zekere hoogte voorspellend zijn voor orgaanfalen en ongunstige uitkomsten bij patiënten die getroffen zijn door septische shock of hemorragische shock, naast andere kritieke aandoeningen, zelfs wanneer systemische parameters als normaal worden beschouwd ^8,9,10. Het is duidelijk geworden dat het ontoereikend is om alleen op macrocirculatoire parameters te vertrouwen, aangezien microcirculatie een cruciale rol speelt bij de oxygenatie van weefsels en de orgaanfunctie 11,12,13. Dit artikel beschrijft een protocol dat gebruik maakt van een nieuw multimodaal apparaat op basis van nabij-infrarood diffuse optische technologieën dat is ontwikkeld binnen een internationaal consortium dat zich richt op IC-patiënten. Het project, VASCOVID (https://vascovid.eu), werd gemotiveerd door de COVID-19-pandemie om de microvasculaire gezondheid in perifere spieren op de intensive care te evalueren. We hebben een protocol ontworpen met behulp van het ontwikkelde VASCOVID-apparaat dat tot doel heeft ons begrip van deze parameters te vergroten en hoe deze parameters nuttig kunnen zijn bij het behandelen van ernstig zieke patiënten met een veel bredere reikwijdte dan COVID-19-patiënten.

Nabij-infraroodspectroscopie (NIRS) wordt al tientallen jaren gebruikt om microcirculatie niet-invasief te beoordelen in een breed scala aan klinische toepassingen, waaronder de IC-patiënten 14,15,16,17. Het is belangrijk op te merken dat de eenvoudigste toepassing van NIRS, d.w.z. continue golf NIRS (CW-NIRS), wordt geïmplementeerd in veelgebruikte en klinisch goedgekeurde apparaten^17,18, die worden gebruikt voor het meten van de absolute concentraties van oxy- (HbO) en deoxy-hemoglobine (HbR) om de zuurstofverzadiging in bloed/weefsel (StO₂) van de microvasculatuur te berekenen. Hoewel deze apparaten nichetoepassingen hebben gevonden in klinisch beheer, zoals tijdens hartchirurgie, hebben ze duidelijke beperkingen vanwege de fysica van de voortplanting van fotonen in weefsels. Dit betekent dat hun nauwkeurigheid, precisie en herhaalbaarheid twijfelachtig zijn, daarom worden ze vaak gebruikt als trendmonitors^19,20. Bovendien worden hun resultaten sterk beïnvloed door oppervlakkige weefsels zoals de overlappende vet- en huidlagen.

Tijdopgeloste NIRS (TRS) maakt gebruik van korte laserpulsen in het picosecondebereik op meerdere golflengten om hun vertraging en verbreding te beoordelen na het passeren van een weefsel²¹. Hierdoor kan TRS de effecten van absorptie scheiden van verstrooiing om robuuste, nauwkeurige en nauwkeurige schattingen te verkrijgen, waardoor het ook de totale hemoglobineconcentratie (HbT) kan berekenen. Aangezien TRS ook padlengtes oplost, kan het worden gebruikt om oppervlakkige signalen beter te scheiden van de diepe signalen van belang ^18,21. Dit gaat ten koste van complexiteit, prijs en omvang. In de afgelopen jaren zijn TRS-systemen echter minder complex en duurder geworden, wat heeft geresulteerd in toegankelijkere en gebruiksvriendelijkere apparaten. Dit manuscript beschrijft een apparaat dat gebruik maakt van een compacte OEM (Original Equipment Manufacturer) commerciële TRS-module^22,23.

Diffuse correlatiespectroscopie (DCS) is een andere nabij-infraroodtechnologie die gebruik maakt van de temporele statistieken van diffuse spikkels om de beweging van lichtverstrooiende deeltjes te kwantificeren, die worden gedomineerd door rode bloedcellen in weefsels^16,24. Het is op zijn beurt bekend dat dit een indicator is van de microvasculaire bloedstroom, die we de bloedstroomindex (BFI)²⁵ noemen. Het gelijktijdige gebruik van TRS en DCS in een hybride optisch apparaat biedt inzicht in het zuurstofmetabolisme door gebruik te maken van gemeenschappelijke modellen om de lokale zuurstofextractiefractie af te leiden en te vermenigvuldigen met de bloedstroom 15,26,27.

Om de microcirculatie op de IC te beoordelen, wordt NIRS vaak gebruikt met een vasculaire occlusietest (VOT), een ischemische uitdaging die wordt uitgevoerd door de bloedtoevoer naar de gesonde perifere spier gedurende een bepaalde duur (enkele minuten) te blokkeren28,29,30,31,32. Meestal wordt het uitgevoerd door een tourniquet op te blazen die om de bovenarm is gewikkeld boven de systolische druk³³. Tijdens de VOT beoordelen de clinici de reactie van de microvasculaire bloedoxygenatie op veranderingen in de bloedstroom om zuurstofmetabolisme in rust en reactieve hyperemie af te leiden³⁴. De veronderstelling is dat tijdens de VOT, met de manchet opgeblazen tot ver boven de occlusiedruk van de ledematen, er geen in- of uitstroom van bloed is. Daarom vertoont het begin van VOT een neerwaartse helling van StO₂, d.w.z. deoxygenatie (DeO₂), aangezien zuurstof door het weefsel wordt verbruikt, wat een schatting van de stofwisseling van zuurstofverbruik mogelijk maakt. Wanneer de VOT eindigt en de manchet leegloopt, stroomt het bloed naar binnen om de uitputting te compenseren, wat leidt tot een hyperemische reactie. Deze rush genereert een scherpe opwaartse helling in StO_2, d.w.z. een reoxygenatie (ReO₂). De hyperemische respons, die een toename is ten opzichte van de initiële basislijn met een langzaam herstel terug naar de basislijn, schat de reactieve hyperemie. De combinatie van NIRS met een VOT heeft steeds meer belangstelling gekregen op de intensive care vanwege het gebruiksgemak en het potentieel voor het voorspellen van nadelige uitkomsten en zelfs mortaliteit in kritieke omstandigheden zoals sepsis 35,36,37.

Tijdens de COVID-19-pandemie hebben onze groepen een wereldwijd consortium geïnitieerd en onlangs de zogenaamde HEMOCOVID-19-studie afgerond, die een verband aantoont tussen perifere microcirculatoire veranderingen en de ernst van acuut respiratoir distress syndroom bij COVID-19-patiënten⁶. Dit werd ook ondersteund door andere werken ^7,38. Al deze studies werden uitgevoerd met de bovengenoemde CW-NIRS-systemen, en leden dus aan hun tekortkomingen. Bovendien was de uitvoering van VOT niet gestandaardiseerd in verschillende onderzoeken en wordt deze beïnvloed door verschillende parameters, zoals occlusieduur, tourniquetdruk en operatorgebaseerde variaties 29,39,40. Een literatuuronderzoek toont duidelijk aan dat het belangrijk is om de bloedstroom te meten, gestandaardiseerde protocollen te hebben en een robuust NIRS-systeem te hebben^om VOT en NIRS grip te geven in de klinieken. Daarom hebben we voorgesteld dat door gebruik te maken van een meer geavanceerde vorm van NIRS (TRS), het meten van de bloedstroom en het standaardiseren van de manchetcontrole tijdens VOT, een betere discriminatie van pathologische aandoeningen van gezonde aandoeningen kan worden bereikt. Daartoe hebben we dit hybride diffuse optische apparaat ontwikkeld dat meerdere modules integreert, waaronder twee nabij-infrarood diffuse optische modules van TRS en DCS, pulsoximetrie en een geautomatiseerde tourniquet. De pulsoximetriemodule levert de hartslag (HR), perfusie-index en het percentage arteriële zuurstofverzadiging (SpO₂). In het apparaat wordt een snelle tourniquet gebruikt, wat van cruciaal belang is voor het uitvoeren van VOT. Het apparaat wordt geleverd met een optionele accessoiredoos waarmee we tijdens het gebruik aanvullende informatie kunnen verkrijgen voor uitgebreide en continue kwaliteitscontrole, zoals routinematige en praktische meting van de instrumentresponsfunctie (IRF) voor TRS en de meting op een weefselnabootsend fantoom voor het evalueren van longitudinale stabiliteit. Het apparaat wordt weergegeven als gebruikt op de IC in figuur 1.

Afbeelding 1: Opstelling aan het bed van het draagbare apparaat op de IC met de sondes en manchet bevestigd aan de patiënt. Klik hier om een grotere versie van deze afbeelding te bekijken.

De multimodale slimme sonde bevat optische vezels van de bron en detector voor zowel TRS als DCS met optische filters in het apparaat die interferentie tussen DCS en TRS voorkomen. De bron-detector scheiding die in dit systeem wordt gebruikt, is 25 mm. Bovendien bevat de sonde een capacitieve aanraaksensor, die een waardevolle veiligheidsfunctie biedt om lasergevaren te voorkomen volgens de laserveiligheidsnorm (IEC 60601-2-22:2019)⁴¹. Het laserveiligheidssysteem in het apparaat zorgt ervoor dat de laseremissie alleen optreedt wanneer de sonde in contact komt met het weefsel. Als het losraken van de sonde wordt gedetecteerd, worden de lasers onmiddellijk uitgeschakeld, waardoor de veiligheid van zowel patiënten als operators wordt gegarandeerd. Bovendien is de sonde geïntegreerd met een versnellingsmeter, belastingssensor en lichtsensor voor extra functionaliteit en gegevensverzameling.

Dit artikel beschrijft het geautomatiseerde protocol waarbij we de brachioradialis-spier gelijktijdig met een VOT meten met behulp van het ontwikkelde apparaat. De tijdlijn van het protocol is weergegeven in figuur 2. Het protocol is volledig geautomatiseerd en er zijn geen interventies van operators nodig tijdens de uitvoering. Door gebruik te maken van de mogelijkheden van dit nieuwe apparaat, willen we waardevolle inzichten verkrijgen die de artsen in staat stellen de fysiopathologie van perifeer zuurstofverbruik beter te begrijpen en ook de verhouding tussen zuurstofverbruik en -afgifte te beoordelen, waardoor ze de patiëntenzorg uitgebreid en efficiënt kunnen verbeteren.

Figuur 2: Tijdlijn van het protocol. De patiënt is gedurende de hele tijdlijn in rust met een druk van 0 mmHg bij de initiële basislijn en herstelperiode. De VOT wordt uitgevoerd met een tourniquet die is opgeblazen tot een druk van 50 mmHg hoger dan de systolische bloeddruk van de patiënt. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Protocol

De studie werd goedgekeurd door de lokale ethische commissie van het Parc Tauli Hospital Universitari. Er werd geïnformeerde en ondertekende toestemming verkregen van de patiënten of hun nabestaanden. Absolute contra-indicaties voor het invoeren van het protocol waren: klinische verdenking of echografische bevestiging van veneuze trombose in de bestudeerde arm, andere vasculaire of traumatische verwondingen in de bestudeerde arm, huidverlies van integriteit of laesies die de plaatsing van de sonde zouden kunnen belemmeren. 1. Zelftest van het apparaat Schakel het apparaat in. Het apparaat begint met in-house ontwikkelde software. Draai de veiligheidssleutel naar de AAN-stand , plaats de sonde volledig in de IRF-box (Instrument Response Function) en druk op de Reset-knop op de sonde als deze gloeit. Druk op de knop OK in het pop-upvenster en wacht tot het apparaat klaar is.NOTITIE: Het apparaat voert zelftests uit om een stabiele werking te garanderen. De gebruiker wordt via een pop-upbericht op de hoogte gebracht wanneer het apparaat gereed is. 2. Facultatieve IRF- en fantoommeting Druk op OK wanneer het apparaat gereed is. Druk op Ja wanneer wordt gevraagd om een IRF te meten. Het apparaat past automatisch de laserintensiteit aan om de gewenste telsnelheid van 1 miljoen te bereiken. Druk op de Stop-knop wanneer een stabiele telsnelheid en DTOF worden waargenomen. Deze IRF wordt opgeslagen in bestanden en geladen in de software om te worden gebruikt voor realtime berekeningen. Plaats de sonde op de juiste manier in de fantoomdoos, zodat de indicator voor het bevestigen van de sonde brandt. Druk op de Phantom-knop om het fantoomprotocol te starten.OPMERKING: De kwaliteitscontroletest verifieert dat er voldoende fotonen worden ontvangen door de DCS- en TRS-detectoren en controleert ook of de donkertellingen binnen de gewenste limieten liggen. Ga door met opnemen gedurende ten minste 30 seconden na de kwaliteitscontrole om voldoende gegevens op te slaan voor verdere offline analyse. 3. Voorbereiding van de meting aan het bed Bevestig de tourniquet op de bovenarm boven de elleboog zoals gedaan tijdens een bloeddrukmeting. Wikkel de manchet niet losjes of zeer strak om de arm.NOTITIE: Voor het losjes bevestigen van de tourniquet is meer lucht nodig om de gewenste druk te bereiken. Langzame inflatie stelt het lichaam in staat zijn fysiologie aan te passen. Bevestig de pulsoximeter aan de wijsvinger van dezelfde arm. Als het niet mogelijk is om aan de wijsvinger te bevestigen, bevestig deze dan aan een andere vinger. Lokaliseer de brachioradialis-spier die moet worden onderzocht, die zich in de laterale onderarm net onder de elleboog bevindt. Vraag de patiënt om een vuist te openen en te sluiten om de spier te voelen door vingers op de onderarm te plaatsen. In het geval van verdoofde patiënten of als ze niet kunnen bewegen, traceert u de spier door de arm met één hand lichtjes te draaien. Voel de spier tussen duim en vingers van de andere hand. Meet de armomtrek rond de gelokaliseerde spier met behulp van een zacht meetlint, zoals weergegeven in figuur 3. Meet de geschatte dikte van het vetweefsel aan de bovenkant van de spier met behulp van een digitale lichaamsvetschuifmaat, zoals weergegeven in afbeelding 4. Bevestig de sondekop aan de spier met de optische vezels en kabels naar de hand toe, zoals weergegeven in afbeelding 5.NOTITIE: Bevestig de sonde niet strak; Het kan de weefselfysiologie beïnvloeden. Zorg ervoor dat de vezels geen bewegende objecten raken, zodat er artefacten in de gegevens kunnen ontstaan. Bedek de sonde met een zwarte doek om het externe licht te blokkeren.OPMERKING: Als de patiënt wakker is, informeer hem dan dat de VOT een tintelend gevoel kan veroorzaken en dat hij de arm niet mag bewegen. Figuur 3: Meting van de armomtrek rond de brachioradialis-spier. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken. Figuur 4: Het meten van de dikte van het vetweefsel bovenop de spier met behulp van een lichaamsvetschuifmaat. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken. Figuur 5: Sonde bevestigd aan de spier met vezels en kabels die naar de hand gaan. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken. 4. Data-acquisitie Zorg ervoor dat de met de sonde bevestigde LED-indicator op het voorpaneel van het apparaat schijnt en dat het aanraakpictogram in de software groen is, wat aangeeft dat de sonde is bevestigd. Druk op de getimede protocolknop. Zorg ervoor dat er een nieuw dialoogvenster wordt geopend, zoals weergegeven in afbeelding 6. Voer de onderwerp-ID, operator-ID en de doeldruk in die 50 mmHg hoger is dan de systolische bloeddruk. Druk op OK om het geautomatiseerde protocol te starten. Real-time gegevens worden weergegeven in de grafieken. Het protocol begint met kwaliteitscontrole die het laservermogen automatisch aanpast en het aantal fotonen en de interferentie tussen modaliteiten controleert. De kwaliteitscontrole is binnen 2 minuten voltooid. Let op de ronde pictogrammen met het label TRS en DCS, die groen moeten worden aan het einde van de gegevenskwaliteitscontrole.NOTITIE: De groene pictogrammen geven aan dat de snelheid van het aantal fotonen binnen het gewenste bereik ligt, dat er geen extern licht de sonde binnenkomt en dat er geen overspraak is tussen modaliteiten. De meting kan dus worden voortgezet. Aan het einde van de kwaliteitsfase worden de grafieken gereset en worden de signalen die de patiëntgegevens vertegenwoordigen in realtime uitgezet. Ga verder vanaf stap 2.6 als de TRS- en DCS-pictogrammen niet groen worden en rood blijven aan het einde van de kwaliteitscontrole. Druk op de Stop-knop om het protocol af te breken als de patiënt onstabiel is of op enig moment tijdens het protocol plotseling klinisch moet ingrijpen. Druk op de knop Verlengen om 30 seconden pre-occlusieduur toe te voegen als de patiënt de arm beweegt en geen stabiele basislijnsignalen heeft.NOTITIE: De operator kan zo vaak en in elke fase op de knop Verlengen drukken als nodig is; Elke druk op de knop voegt 30 s toe. Zorg ervoor dat de tourniquet automatisch wordt opgeblazen tot de gewenste druk om de VOT te starten. Druk op de + of – knoppen om de gewenste occlusiedruk in stappen van 5 mmHg te verhogen of te verlagen als de bloeddruk van de patiënt verandert na het starten van het protocol. De start en stop van de VOT worden automatisch gemarkeerd met gele verticale lijnen.NOTITIE: De software is ingesteld om continu gegevens te verzamelen en automatisch 3 minuten VOT uit te voeren na 3 minuten basislijn. Het vooraf gedefinieerde standaardprotocol duurt nog zes minuten na voltooiing van VOT om het herstel te evalueren nadat de hyperemische respons van de patiënt voorbij is en een stabiele toestand is verkregen. Druk op OK wanneer de operator op de hoogte wordt gebracht van de voltooiing van het protocol via een pop-upmelding, die de succesvolle voltooiing van het protocol markeert. Verwijder de sondes en de manchet van de patiënt en reinig ze met een alcoholdoekje of iets dergelijks. Noteer de klinische en demografische informatie (volgens de vooraf gedefinieerde onderzoeksprotocollen) samen met de omtrek van de arm op de sondelocatie en de dikte van het bovenliggende vetweefsel handmatig in het patiëntgegevensformulier. Figuur 6: Screenshot van protocolparameters die worden gebruikt voor het automatisch uitvoeren van het hele protocol. Klik hier om een grotere versie van deze afbeelding te bekijken. 5. Data-analyse Gebruik een script/programma geschreven in iemands favoriete taal (bijvoorbeeld Python of MATLAB) om opgenomen binaire gegevens te openen en te visualiseren. Bereken de index van het zuurstofverbruik die het weefselmetabolisme vertegenwoordigt en wordt gedefinieerd als:waarbij Hb de hematocriet is, die wordt vastgelegd uit klinische kaarten van de patiënt in het patiëntgegevensformulier. Bereken de snelheid van DeO2 (helling van StO2 vanaf het begin van VOT tot 1 minuut), amplitude van DeO2 (basislijn StO2 – minimum StO2), snelheid van ReO2 (helling van StO2 vanaf voltooiing van VOT tot het bereiken van de piekwaarde), amplitude van hyperemische piek van StO2 en BFI (piekwaarden), en oppervlakte onder de curve (AUC) van de reactieve respons na VOT voor zowel StO2 als BFI.OPMERKING: De berekening van real-time absolute waarden van HbO, HbR, HbT en StO2 wordt bereikt door een passend algoritme met behulp van de verdeling van de vluchttijd (DTOF)-curven van TRS van beide golflengten. De theoretische details zijn te vinden in Torricelli et al. en Contini et al.18,21. De berekening van BFI in real-time wordt bereikt door het aanpassingsalgoritme met behulp van de autocorrelatiecurven van DCS. De theoretische details zijn te vinden in Durduran en Yodh16.

Representative Results

De lopende klinische onderzoeken hebben het apparaat gedurende meer dan 300 uur gebruikt door verschillende getrainde gebruikers om metingen uit te voeren bij IC-patiënten en gezonde controles, klinisch relevante resultaten af te leiden en de in vivo prestaties van het systeem in een echte omgeving te karakteriseren. Hier demonstreren we enkele voorbeelden van tijdsporen van de gegevens van een enkel onderwerp die zichtbaar zijn voor de gebruiker. De voorlopige resultaten van het protocol worden gemeten en in real-time weergegeven, zoals HbO, HbR, HbT, StO2, SpO2 en BFI. Verschillende afgeleide parameters, zoals MRO2, DeO2, ReO2 en AUC, worden beschreven. Figuur 7 toont de apparaatmonitor tijdens stap 3.3, die de gegevenskwaliteit toont, waarbij laservermogens worden aangepast, het aantal fotonen en overspraak tussen modaliteiten automatisch worden getest. De apparaatmonitor toont twee intensiteitsautocorrelatiecurven (g2), aangezien het apparaat twee DCS-detectorvezels heeft die zijn gekoppeld aan modules voor het tellen van enkele fotonen en de DTOF voor beide golflengten van het TRS-apparaat. De golflengte van de laser die voor DCS wordt gebruikt, is 785 nm, terwijl de OEM TRS-module lasers schijnt op 685 nm en 830 nm. De autocorrelatiecurven in de bovenste grafiek lijken ruis te vertonen bij lagere vertragingstijden. Dit kan gedeeltelijk te wijten zijn aan de lage lichtintensiteit in dit specifieke voorbeeld. Verhoogde lichtintensiteit en onafhankelijke/parallelle detectievezels zijn aanbevolen om de signaal-ruisverhouding voor DCS42,43 te verhogen. Daarom worden gemiddeld twee DCS-kanalen gepland om het effect van ruis te verminderen en vervolgens een betere BFI te berekenen. Afbeelding 7: Schermafbeelding van de apparaatmonitormodus van software tijdens de fase van het controleren van de gegevenskwaliteit. De bovenste grafiek toont de autocorrelatiecurven van twee kanalen van DCZ. De middelste grafiek toont de DTOF voor TRS-golflengten. De onderste grafiek toont het aantal fotonen voor zowel DCS als TRS. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken. De initiële basisperiode met klinische monitor, weergegeven in figuur 8, heeft groene pictogrammen voor DCZ en TRS, die het succes van kwaliteitstests aangeven. De weergegeven signalen zien er zeer stabiel uit en daarom was de Extend-functie, beschreven in stap 3.5, in dit geval niet vereist. Als de eerste basislijn wordt weergegeven zoals weergegeven in afbeelding 9, is het noodzakelijk om de functie Uitbreiden te gebruiken. Deze functie breidt de basislijnacquisitie uit om 3 minuten stabiele gegevens te verkrijgen, die kunnen worden gebruikt om de nauwkeurige basislijnwaarden voor alle parameters te berekenen. Afbeelding 8: Screenshot van de klinische monitormodus van software tijdens de initiële basislijnfase met stabiele basislijnsignalen. De bovenste grafiek toont de absolute waarde van hemodynamische parameters gemeten met TRS, de middelste grafiek toont de zuurstofverzadigingssignalen en pulswaarde gemeten met TRS en pulsoximeter, en de onderste grafiek toont de BFI gemeten met behulp van DCS. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken. Figuur 9: Screenshot met pieken in de signalen als gevolg van beweging van de sonde. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken. Het begin en einde van het manchetocclusiegedeelte zijn gemarkeerd met gele verticale lijnen, zoals weergegeven in figuur 10. De vorm van de polsslag en de SpO2-waarden hebben in deze fase geen klinische/fysiologische betekenis, aangezien de vinger van dezelfde arm die wordt afgesloten, wordt gebruikt voor pulsoximetrie. Dit wordt aangegeven door het rode OXY-pictogram dat onbetrouwbare gegevens van de pulsoximeter weergeeft. Om deze situatie te omzeilen, kunnen we de pulsoximeter bevestigen aan de niet-aangedane hand van de patiënt, die niet wordt onderworpen aan de tourniquet en onbelemmerd blijft. We willen echter de perfusie-index van de gesonde arm verkrijgen met behulp van de pulsoximeter voor de initiële basislijn- en laatste herstelfasen om de effecten van VOT te analyseren. Daarom hebben we ervoor gekozen om de pulsoximeter op dezelfde arm te gebruiken als de tourniquet. Figuur 10: Screenshot van de software met gele verticale lijnen die het begin- en eindmoment van VOT markeren. De SpO2 – en polswaarden zijn onbeduidend omdat de bloedstroom beperkt is. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken. Figuur 11 toont de volledige tijdlijn van het protocol zoals aangegeven in stap 3.6, inclusief de laatste herstelfase, ter illustratie van de hyperemische respons en de terugkeer van klinische parameters naar de oorspronkelijke basiswaarden. De bovenste grafiek van figuur 11 toont de absolute hemodynamische parameters. Het begin van VOT markeert een dalende trend in HbO en een stijgende trend in HbR, aangezien zowel de instroom als de uitstroom van bloed worden geblokkeerd door de manchetocclusie. De trend keert om op het moment van voltooiing van de VOT, gaat verder dan de oorspronkelijke basiswaarden en keert terug naar de basiswaarden in de herstelfase. De middelste en onderste grafieken laten zien dat het BFI-signaal iets luidruchtiger is dan StO2. Dit is inherent te wijten aan het feit dat de DCS de neiging heeft om een hogere contrast-ruisverhouding te hebben, wat blijkt uit de grote hyperemische respons in BFI42,44. Met behulp van de rijke dataset van dit nieuwe apparaat zijn de oscillaties in BFI gebruikt als potentiële biomarkers om septische patiënten tediagnosticeren45. Figuur 11: Screenshot van de klinische monitor met de signalen gedurende de tijdlijn van het protocol. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken. Met dit protocol kan de zuurstof die door de spier wordt gebruikt, tijdens de VOT geïsoleerd worden gecontroleerd. De helling van DeO2 tijdens de ischemische uitdaging geeft aan hoe het weefsel zuurstof verbruikt. De vroege afname van StO2 tijdens de VOT weerspiegelt het zuurstofverbruik voor het weefsel. De hyperemische piek en de daaropvolgende vervaltrends in de StO2 en BFI zijn direct geassocieerd met hyperemische en microvasculaire reactiviteit. Afgezien van deze voor de hand liggende resultaten, kunnen we verschillende potentiële biomarkers gebruiken om een specifieke groep IC-patiënten te classificeren. De bestaande biomarkers zijn de snelheid van deoxygenatie, de minimumwaarde van StO2 tijdens de VOT, de snelheid van reoxygenatie, de hyperemische piekwaarde en het gebied onder de curve van zowel StO2 als BFI. Deze biomarkers kunnen worden gebruikt om patiëntenpopulaties en de ernst van hun ziekten te identificeren. De resultaten van een voorbeelddataset van een patiënt worden weergegeven in figuur 12. De term “DATA QC” verwijst naar de initiële kwaliteitscontrole, die geen betrekking heeft op patiëntgegevens. Daarom wordt het niet weergegeven in de weergave. De gemiddelde waarden van StO2, BFI en MRO2 voor de basisperiode worden berekend ter vergelijking met fasen van VOT en post-VOT-herstel. De resultaten die tijdens dit protocol worden verkregen, kunnen afwijken van de gegevens uit dit voorbeeld. De basiswaarden van alle parameters kunnen hoger of lager zijn en de snelheid van DeO2 kan sneller of langzamer zijn. De hyperemische respons kan een hogere of lagere snelheid van ReO2 en piekwaarden hebben, of er kan een afwezigheid van piek zijn. De herstelfase kan een snellere of langzamere normalisatie van waarden laten zien. Deze variaties zijn representatief voor de toestand van de patiënt die lijdt aan een specifieke of reeks ziekten. Figuur 12: Samenvatting van de offline gecompileerde resultaten. De zwarte stippellijn markeert het begin van drie minuten van de basislijnperiode, terwijl de rode stippellijn de opgeblazen en leeglopende gebeurtenissen markeert. De bovenste grafiek toont het StO2-signaal met gemarkeerde regio’s voor het berekenen van DeO2 en ReO2. De middelste grafiek toont de BFI, terwijl de onderste grafiek de tourniquetdruk toont. De basiswaarden en de AUC worden in hun respectievelijke fasen in blauw weergegeven. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Discussion

We hebben een volledig geautomatiseerd, robuust, niet-invasief apparaat gedemonstreerd voor de continue meting en monitoring van skeletspieren met behulp van hybride diffuse optica voor het evalueren van microvasculaire oxygenatie, bloedperfusie en reactieve hyperemie. Met behulp van dit protocol met het VASCOVID-apparaat kunnen we tegelijkertijd absolute hemodynamische parameters van HbO, HbR en HbT meten; zuurstofverzadiging van StO₂ en SpO₂; DeO₂ en ReO₂; en BFI. De weergegeven real-time StO2 en BFI worden verkregen uit de ruwe gegevens van de vorige seconde van respectievelijk de TRS- en DCS-modules. De montageprocedure is niet tijdrovend, aangezien moderne processors standaardmodellen van een semi-oneindig, homogeen medium gebruiken. De verkregen parameters schetsen niet het volledige beeld van de endotheelfunctie. Gemeten reactieve hyperemie heeft echter een prognostische waarde aangetoond bij verschillende acute aandoeningen waarbij de endotheelstoornis een belangrijke rol speelt, zoals septische shock of COVID-19. ^6,28 Het protocol bevat ook een geautomatiseerde kwaliteitscontrole die de parameters van het apparaat registreert, die nuttig zijn voor een onderzoeksprotocol voor het geval later een onverklaarbare anomalie wordt gedetecteerd in de gegevens van een patiënt.

De kwantificering van de overlappende vetlaag en de armomtrek is belangrijk bij het meten van de brachioradialis-spier in dit protocol, aangezien de fotonen voornamelijk door de overlappende weefsels gaan wanneer ze worden geïnjecteerd en wanneer ze worden gedetecteerd. Het is algemeen bekend in de diffuse optica dat er een geassocieerd partieel volume-effect is. Daarom moet de oppervlakkige informatie worden vastgelegd en gebruikt bij het analyseren van de gegevens om rekening te houden met het effect van variaties in vetweefsel^46,47. Dit wordt verder versterkt in deze patiëntenpopulaties die van belang zijn, aangezien het gebruikelijk is bij IC-patiënten om oedeem te ontwikkelen waarbij de ledematen gezwollen zijn omdat water wordt vastgehouden als gevolg van immobilisatie en andere redenen⁴⁸. Bij dergelijke patiënten kan de variatie in omtrek tijdens het verblijf op de IC informatie geven over de ernst van oedeem. Het pad van de lichtbron die de detectoren bereikt, moet door alle oppervlakkige lagen gaan.

De manchet moet comfortabel om de arm worden gewikkeld en zorgen voor een goede pasvorm. Het is echter belangrijk om overmatige beklemming te vermijden die overmatige druk op de arm zou kunnen uitoefenen, alleen door het omwikkelen van de manchet⁴⁹. Het doel is om een veilige en comfortabele pasvorm te bereiken zonder onnodige compressie te veroorzaken, wat de hemodynamische basisparameters kan veranderen. Als het de arm samendrukt, komt de gegevenskwaliteit voor het hele protocol in het gedrang en wordt de uitgeoefende druk effectief toegevoegd aan de doeldruk van VOT. Als de manchet losjes om de arm is gewikkeld, is er meer lucht nodig om de doeldruk te bereiken en wordt er dus meer tijd genomen. Dit kan weefsel de tijd geven om de fysiologie aan te passen, aangezien de zuurstoftoevoer langzaam wordt verminderd, wat moet worden vermeden⁵⁰.

Het is belangrijk om de slimme sonde zo te bevestigen dat het juiste contact blijft zonder overmatige druk op het weefsel uit te oefenen. Dit maakt betrouwbare metingen mogelijk en vermijdt het risico op lokale ischemie. Lokale ischemie treedt op wanneer de bloedtoevoer naar het gebied wordt beperkt, wat leidt tot een gecompromitteerde bloedsomloop en mogelijk corrumpering van de metingen^.

De capacitieve aanraaksensor op de sonde wordt door het laserveiligheidssysteem gebruikt om ervoor te zorgen dat de laser alleen schijnt wanneer de sonde aan het weefsel is bevestigd. Als de patiënt een hoge haardichtheid op de arm heeft, kan de gevoeligheid van de aanraaksensor in het gedrang komen. Het aanbrengen van een dunne transparante dubbele tape aan de sensorzijde van de sonde kan het probleem met de aanraaksensor effectief verminderen. Wanneer de sonde samen met deze tape aan de harige arm wordt bevestigd, geeft deze een betrouwbaar en stabiel aanraaksignaal. Vooraf gedefinieerde sneden van deze tape zijn beschikbaar voor de slimme sonde met scheiding tussen lichtbronnen en detectoren. De scheiding is essentieel om de vorming van een direct lichtkanaal tussen bron- en detectorvensters te voorkomen, wat de kwaliteit van de metingen kan beïnvloeden. Het gebruik van transparante dubbele tape dient als een praktische oplossing om de betrouwbaarheid van aanraakdetectie in deze omstandigheden te vergroten. Als de aanraakdetectie tijdens het protocol verloren gaat, worden de lasers uitgeschakeld en gaat de meting verloren. De sonde heeft ook een belastingssensor die in de toekomst kan worden gebruikt als back-up veiligheidsmaatregel.

Als de patiënt zijn arm beweegt of als een kleine klinische ingreep de stabiliteit van de verkregen signalen tijdens de basislijnfase verstoort, wat resulteert in scherpe pieken, is het raadzaam om de extend-functie te gebruiken. Deze functie maakt het mogelijk om gedurende drie minuten een stabiele basislijn te verkrijgen, wat zorgt voor een consistente en betrouwbare signaalmeting.

Het is belangrijk om te bedenken dat de bloeddruk van de patiënt aanzienlijke veranderingen kan ondergaan na het starten van het protocol, wat van invloed kan zijn op het vermogen om de streefdruk van 50 mmHg hoger dan de systolische bloeddruk voor de VOT te bereiken. Deze fluctuaties in de bloeddruk kunnen worden beïnvloed door verschillende factoren, zoals de fysiologische reactie van de patiënt, medicatie-effecten of andere^{klinische aandoeningen.} Daarom moet de doeldruk worden aangepast door indien nodig op de knoppen “+” of “-” te drukken om een consistente toediening van de VOT te garanderen.

De typische uitvoering van VOT heeft beperkingen als gevolg van operatorvariabiliteit, die in dit protocol wordt aangepakt door een automatische VOT te hebben. We gebruiken de strategie om de occlusiedruk van 50 mmHg boven het systolische bloeddrukniveau in te stellen. Deze methode stopt de bloedstroom en is in eerdere onderzoeken gerapporteerd voor het uitvoeren van de VOT^53,54. De geïndividualiseerde doeldruk voor VOT in dit protocol helpt bij het vermijden van vasoconstrictie die kan optreden door een algemene doeldruk voor VOT vast te stellen. Pijn veroorzaakt door een onnodig hoge druk kan de meting beïnvloeden en vasoconstrictie veroorzaken, bijvoorbeeld bij een patiënt met een systolische druk van 120 mmHg en een doeldruk van 200 mmHg of 250 mmHg²⁹. We merken op dat patiënten die op IC’s worden opgenomen een verhoogd risico op trombose hebben, voornamelijk als gevolg van factoren zoals langdurige immobiliteit en sedatie⁵⁵. Dit houdt in dat dit protocol, om risico’s te vermijden, niet kan worden gebruikt bij patiënten die lijden aan trombose of tromboflebitis.

De toepassing van dit protocol kan nuttig zijn in de IC-populatie waar verminderde reactieve hyperemie een veel voorkomend kenmerk is en kan bijdragen aan microvasculaire afwijkingen ^3,56. De parameters die in dit protocol zijn verkregen, zonder tussenkomst van de operator tijdens de meting, zijn eerder in de literatuur afzonderlijk of in een kleine combinatie gebruikt voor sepsis, kanker, beroerte enz. om pathologische aandoeningen te onderscheiden 1,11,15,31. Daarom zijn wij van mening dat de combinatie van deze relevante parameters gunstig is voor verschillende klinische toepassingen. De gegevens die door dit protocol worden vastgelegd, kunnen helpen bij het selecteren van geschikte therapeutische strategieën om de vasculaire gezondheid te verbeteren⁵⁷. De waardevolle inzichten over weefseloxygenatie en bloedstroomdynamiek tijdens occlusie en reperfusie stellen ons in staat om de adequaatheid van de bloedtoevoer naar vitale organen te beoordelen. Het kan helpen bij het identificeren van weefselhypoxie en het begeleiden van interventies om de orgaanperfusie te optimaliseren⁵⁸. Door gebruik te maken van real-time informatie over microvasculaire oxygenatie en reactieve hyperemie, helpt het als een extra hulpmiddel bij het begeleiden van hemodynamisch beheer, vloeistofreanimatie en vasopressortherapie^59,60. Dit zorgt ervoor dat interventies worden afgestemd op de individuele behoeften van de patiënt, waardoor weefseloxygenatie en perfusie worden geoptimaliseerd^61,62. Bovendien kunnen bij mechanisch beademde patiënten evolutieve veranderingen in microvasculaire oxygenatie en bloedstroom binnen een spontane ademhalingsproef van het grootste belang zijn bij het evalueren van de cardiovasculaire tolerantie om de verhoogde metabole belasting als gevolg van het werk van ademen zonder hulp op te vangen en te overwinnen². Namens dat is een dagelijkse kritische en uitdagende beslissing voor de IC-patiënten over mechanische beademing het speenproces, dat eindigt wanneer de patiënt in staat wordt geacht om zelfstandig te ademen en de endotracheale tube wordt verwijderd. De longitudinale toepassing van dit protocol kan worden gebruikt om de effectiviteit van interventies te evalueren, ziekteprogressie te volgen en behandelingsstrategieën te begeleiden.

Materials

Alcohol swabs	No specific	N/A	For cleaning the probes and cuff after measurement
Black cloth	No specific	N/A	For blocking ambient light
Blood pressure monitor	OMRON	N/A	Hopital ICU equipment or off the shelf product
Body fat Calliper	Healifty	3257040-6108-1618385551	For measuring the fat layer
Examination gloves	No specific	N/A	To be used for interacting with patients
Kintex tape	No specific	N/A	For attaching the probe on arm
Koban wrap	No specific	N/A	For attaching the probe on arm
Measuring tape	YDM Industries	25-SB-30-150V3-19-1	For measuring the arm circumference
Scissors	No specific	N/A	for cutting tapes
VASCOVID precommercial prototype	VASCOVID consortium	N/A	Integrated at ICFO