שיטה של ​​טריגונומטריות מידול של וריאציה עונתית הפגין עם טרשת נפוצה Relapse נתונים

Summary

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Abstract

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

Introduction

הצורה הנפוצה ביותר של טרשת נפוצה (MS) היא התקפית טרשת נפוצה (RRMS). RRMS מאופיין בהידרדרות של אפיזודי בתפקוד נוירולוגים, ואחריו התאוששות חלקית או מלאה. בעולם, השכיחות והשכיחות של טרשת נפוצה יגדלו עם הגדלת מרחק מהקו המשווה בשתי ההמיספרות. ^1-3 בין אם התדירות של אירועים המתרחשות הישנות במיוחד בRRMS גם להשתנות עם קו רוחב, ואם יש וריאציה עונתית בסיסית בכל כגון עמותה, עדיין לא ברורה. ללימודי תאריך לחקור עונתיות בעיתוי הנסיגה היו מוגבל למרכזים קליניים יחידים, הגבלה כל מסקנות לגבי מגמות עונתיות בעיתוי נסיגה למיקומים גיאוגרפיים בודדים והשפעות רוחב רחבות יותר ובכך הצליחו לחקור. ^4-14 מחקרים אלה היו מוגבלים עוד יותר על ידי מדגם קטן גדלים ונתונים הישנות דלילים. 2000 מטה-אנליזה של מחקרים עשרה ממרכזים קליניים בEurאופ, ארצות הברית וקנדה, שבו כל מחקר כלל מינימום של שלושים מקרי דיווח העונה של הופעה של התקפים, תיארו מגמה עונתית ברורה בעיתוי של תחילת הישנות, עם התקפים הגיעו לשיא באביב ובחורף עם שוקת ⁴ . מגמות שנתיות מחזוריות דומות בתחילה נצפו שבלאחר מכן, אם כי קטנים יותר, מחקרים בשני ¹⁵ יפן וספרד ^16. עם זאת, מחקר ארצות הברית דומה נכשל לאשש את הדפוס הזה ^17. עד כה, מחקרים ותצפיות אלה היו מוגבלים לחצי הכדור הצפוניים. קבוצת מחקר MSBase לאחרונה ניתחה במערך גלובלי גדול של התקפי טרשת נפוצה על פני שני אונות הצפוניות והדרומיות לחקור מגמות עונתיות בעיתוי של תחילת הישנות בנוסף להשפעות רוחב על הקשר בין ההסתברות להישנות שיא וקרינת אולטרה סגולה עונתית שוקת (UVR) ¹⁸ . מרכז לשיטות אלה היה היישום של רגרסיה טריגונומטריותלדמיין ולהעריך מגמות בעיתוי של הפצות תחילת וUVR הישנות.

המטרה הכללית של מחקר זה הייתה לבחון את ההשערה כי וריאציה זמנית בעיתוי של תחילת הישנות בMS מגוונת צפויה עם עונה בשני ההמיספרות הצפוניות והדרומיות ועונתיות זו הושפעה קו רוחב. הרציונל לשימוש במודלים טריגונומטריות לחקור שאלות אלה היה הגמישות שלה לאפיון תופעות שתיים או שלושה ממדים שידועים או חשודים לתאר צורות או תבניות בדידות, צפויות ועקביות, כגון המחזור השנתי של נקודתי שיא ושפלים נפוץ פונקציות טריגונומטריות נצפו בעונתיות בעל תופעות ביולוגיות או אפידמיולוגיים. ^19-22 חסרון של זמן סדרה קונבנציונלית ניתוחים, כולל ניתוח פורייה, הוא ההנחה שסידרת הזמן לעתים קרובות מאופיינת בתהליכים סטוכסטיים. ^21,23,24 לעומת זאת, שילוב אניn כדי מודל סוג רגרסיה יש את היתרון של שני חיפושי הקלה של מבנים קבועים ושיטתיים בנתונים תקופתיים תוך ניצול מבנה מודל רגרסיה לחקור קושרת אחרת או להתאים לערפלנים של עונתיות.

רגרסיה טריגונומטריות כבר בעבר בשימוש נרחב בספרות הרפואית אפידמיולוגיים לחקור זמניות בנושאים כמו זיהוי מגוון זיהומיות פרוץ מחלה, את התפקיד של מקצבי היממה בכל דבר מתפקוד לקוי של מערכת עצבים אוטונומי להיפרדות שליה פגים ועד לקושרת עונתית של מומים מולדים ואת העיתוי מצגות של תאונה וחירום. ^25-32 דוגמנות כזה בדרך כלל דורשת גודל מדגם גדול יותר יותר זמן סדרה קונבנציונלית מנתח וככזה זה בפעם הראשונה זה הוחל במערך גלובלי של תחילת הישנות טרשת נפוצה. רגרסיה טריגונומטריות כפי שתואר כאן היא הכלי מתאים לחוקרים לחקור כל phenomena אשר ידוע או חשוד ברכיבה על אופניים באופן שיטתי לאורך זמן. לא רק יכול לאפיין עזרה דוגמנות כזה ולדמיין את הדפוסים הללו, זה עוד יותר מאפשר למשתמש לחקור נהגים וקושרת של מגמות אלה פוטנציאל.

לגבי הדוגמא הספציפית של תחילת MS הישנות שהוצגה כאן, השימוש בפיזור ומגרשים שייר לדמיין ולהעריך באיזו מידת צורת מודל טריגונומטריות השערה מתאימה לנתונים מהווים שלב הקריטי בקביעה: 1) האם הנתונים שנצפו לספק ראיות מספיקות כדי לתמוך ב השערה של עונתיות או מגמות זמניות אחרות בעיתוי של תחילת הישנות; ו 2) האם התדירות וההסדר של פונקציות סינוס וקוסינוס שמגדירים מודל טריגונומטריות מסוים הוא מספיק כדי לאפשר שימוש במודל זה למסקנה וחיזוי שלאחר מכן. המודלים רגרסיה גם מאפשרים שליטה לערפלנים חשובים של כל השפעה עונתית או רוחב נצפית כגון רמה-מטופלנטיות להישנות, במיוחד גורמים אשר בעצמם בזמן שונים כגון משך חשיפה טרום-הישנות לתרופה שינוי המחלה טיפול (DMD). יש מנבאי בידוד גיאוגרפיים וזמן עצמאיים וקושרת של עיתוי תחילת הישנות בMS הפוטנציאל להנחות חקירה ביולוגית למנגנונים של אירועי הישנות אשר בתורו יכול להודיע ​​הפיתוח של התערבויות טיפול העתידיות שמטרתם למנוע או לעכב החרפת מחלה.

MSBase הרישום

חולי טרשת נפוצה תורמים נתונים הישנות לניתוח זה היו שמקורו מן רישום MSBase הבינלאומי. הוקם בשנת 2004, הרישום longitudinally מרכז את פעילות דמוגרפית, מחלה, בדיקה קלינית ומאפייני חקירה ומדדים מהסכמת חולים להשתתף מרפאת טרשת נפוצה באמצעות מערכת מבוססת אינטרנט, ומופעל בבעלות רופא. ³³ מרכזי חבר מעקב protoc נפוץol המגדיר את בסיס הנתונים המינימליים הנדרשים ליועל במרווחי זמן קבועים הסכים להבטיח נתונים תוצאה כגון אירועי הישנות מופקים באופן עקבי ולהבא. מועד תחילת הישנות כלול כמשתנה מערך מינימום חובה. בנוסף נתונים קליניים רלוונטיים הקשורים לאירועי הישנות אלה נאספים בדרך כלל כוללים מערכת תפקודית המושפעת טיפול בסטרואידים ו. השימוש במערכת iMed הנפוצה הזנת נתונים נוספת מבטיח גישה אחידה על פני מרכזים לאיסוף נתונים ודיווח. פרויקט זה מחזיק אישור ועדת האתיקה מחקר אדם או פטור בכל מרכז תורם. הסכמה מדעת לפי חוקים מקומיים מכל החולים שנכללה בניתוח הוא חובה.

קריטריונים להכללה

סך של 9811 חולים תורמים 32762 אירועי הישנות נכלל בניתוח. MS הקליני מרכזי עם מינימום של 20 חולים רשומים הסכים, uploaded ומעקב ברישום ל1 ^{בדצמבר,} 2013 (מועד איסוף הנתונים) היו זכאי להיכלל בניתוח. כדי להבטיח את כל אירועי ההישנות נכללו בניתוח נצפו מכאן ולהבא, רק להרע יום onsets לאחר הערכת הנכות הראשונה נרשמה מטופל (באמצעות ציון Kurtzke נכות מורחבת סטטוס (EDSS)) נכללו בניתוח. כל החולים תורמים נתונים הישנות לניתוח מרוצים קריטריונים לאבחון פורמליים לטרשת נפוצה. ^34,35

מדדי תוצאה

מחקר זה נחשב שתי תוצאות עיקריות: 1) אם יש וריאציה זמנית בהסתברות של תחילת הישנות ברמה של המיקום הגיאוגרפי, בחצי הכדור ו / או בעולם; ו 2) האם יש קשר בין רוחב והפיגור, בחודשים, בין העיתוי של שוקת UVR עונתית ותאריך ההסתברות להישנות שיא שלאחר מכן. ההיפותזה קבוצת MSBase הלימודגודל שרמות הוויטמין D מוחלטות כנמוכות יותר באזורים מרוחקים יותר מnadirs ויטמין D ברמת אוכלוסייה עונתי קו המשווה ומיקום ספציפי סביר הגיעו קודם לכן בעקבות היפוך החורף במקומות דיסטלי כזה, אז ההשפעה של הרמות נמוכה של ויטמין D על MS המוגבר הסתברות להישנות הייתה דומה לתאר דפוסים זמניים ורוחב כזה.

הגדרה ותאריכים הישנות

הישנות הוגדרה כמופע של סימפטומים או החמרה של סימפטומים קיימים מתמידים לפחות 24 שעות, בהעדר מחלה או חום במקביל חדשים, ומתרחשת לפחות 30 ימים לאחר פיגוע קודם. הגדרה זו בעבר יושמה בניתוח פנוטיפ הישנות MSBase. ³⁶ תקופת המעקב לכל מטופל זכאי על פני שאירועי הישנות יכולים להיבחן הוגדרו כתקופת נמשכי מועד הערכת EDSS הראשונה ועד למועד האחרוןהערכת EDSS נרשמה במרשם לפני נתונים של תמצית נתונים והידור. במקרים שבם ביום תחילת הישנות המדויק לא היה זמין או אינו מסוגל ייקבעו לחודש מסוים, מרפאות המשמשות גם ^-1 או 15 יום ^ה של החודש כתאריכי ברירת מחדל. של הישנויות 32762 ניתחו בדוח זה, 7913 (24.2%) ו4594 (14.0%) נרשמו ביום ^{ה -1} ו -15 לחודש בהתאמה, גבוה משמעותי מהפרופורציות נרשמו בכל יום אחר בחודש שנע מ0.8% בשיעור של 5.6%. כדי לתקן את זה, התקפים שנרשמו בשני ^-1 15 יום ^ה של החודש חולקו באקראי ליום בתוך מרווח של 15 יום משני צדדים של שני תאריכים אלה ברירת המחדל. התוקף הפנימי של גישה זו אושר באמצעות ניתוחי רגישות שהראה שהערכת המודל של תאריך הישנות שיא תחת אקראי תאריך ברירת מחדל לא הייתה שונה באופן משמעותי מmodאל או באמצעות המקורי דיווח תאריכים או תאריכי ברירת מחדל למעט לחלוטין.

Protocol

הערה: כל צעד שתואר, מקבילה סעיף של קוד Stata עם אותו המספר בקובץ הקוד שסופק. פקודת שמות Stata כבר נטויים בפרוטוקול הבא. 1. להכין ומגרש את הישנות Onset נתונים הנצפים …

Representative Results

היישום של רגרסיה טריגונומטריות ל32762 אירועי הישנות שמקורו מן 46 מרכזים רפואיים על-פני 20 מדינות היה הבסיס למתן טיעון סטטיסטי הגנה לתצפית כי העיתוי של תחילת הישנות בטרשת הנפוצה הוא מחזורי ועונתי על פני שני האונות וכי המשך בין עונתי שוקת UVR ושיא ההישנות הבאה בקורלציה עם ק?…

Discussion

הפרוטוקול המתואר במסמך זה מפרט טכניקה שיטתית מבוססת רגרסיה, מודרכת על ידי ניתוח עלילה חזותי, של נתונים תחילת הישנות הגלובליים MS. זה לוקח כנקודת התחלת ניתוח תיאורים פשוט יחסית של נתונים הישנות מ -20 מדינות על פני שני ההמיספרות, המאפשר למשתמש לבחון תאוריות לגבי הזמניות ?…

Materials

Stata SE Version 13	StataCorp, College Station, Texas	Version 13	Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010	Microsoft	2010	Spreadsheet program for calendar date look-up