Een methode van Trigonometrische Modellering van seizoenvariaties Aantoonbare met Multiple Sclerose Relapse Gegevens

Summary

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Abstract

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

Introduction

De meest voorkomende vorm van multiple sclerose (MS) is relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS). RRMS wordt gekenmerkt door episodische verslechteringen in neurologische functie, gevolgd door gedeeltelijk of volledig herstel. Wereldwijd is de incidentie en prevalentie van MS te verhogen met toenemende afstand van de evenaar in beide hersenhelften. ^1-3 Of de frequentie van terugval gebeurtenissen die zich specifiek voordoen in RRMS ook variëren met de breedtegraad, en of er een onderliggende seizoensvariatie in een dergelijke vereniging, blijft onduidelijk. Tot op heden studies waarin seizoensgebondenheid in terugval timing zijn beperkt tot enkele klinische centra, het beperken van eventuele gevolgtrekkingen over seizoensgebonden trends in terugval timing om eenzame geografische locaties en dus niet in staat om te verkennen bredere breedte-invloeden. ^14/04 Deze studies zijn verder beperkt door de kleine steekproef groottes en schaars terugval data. Een 2000 meta-analyse van tien studies uit klinische centra in Europa, de Verenigde Staten en Canada, waar elke studie omvatte een minimum van dertig gevallen melden van het seizoen-van-begin van de terugval, beschreef een duidelijke seizoensgebonden trend in de timing van de terugval begin, met een terugval met een piek in het voorjaar en een winter trog ⁴ . Soortgelijke cyclische jaarlijkse trends in onset waargenomen in latere, hoewel kleiner, studies in zowel Japan ¹⁵ en Spanje ^16. Echter, een vergelijkbaar Verenigde Staten studie niet aan dit patroon ¹⁷ bevestigen. Tot op heden hebben deze studies en waarnemingen beperkt tot het noordelijk halfrond. De MSBase werkgroep onlangs analyseerde een grote wereldwijde dataset van MS terugval in zowel noordelijk en zuidelijk halfrond van seizoensgebonden trends in de timing van de terugval begin verkennen naast de breedte-invloeden op de relatie tussen peak recidief kans en seizoensgebonden ultraviolette straling (UVR) goot ¹⁸ . Centraal in deze methoden was de toepassing van trigonometrische regressievisualiseren en evalueren van trends in de timing van terugval begin en UVR distributies.

De algemene doelstelling van deze studie was om de hypothese dat de temporele variatie in de timing van de terugval begin in MS gevarieerd voorspelbaar met seizoen in zowel het noordelijk en zuidelijk halfrond te testen en deze seizoensgebondenheid werd beïnvloed door de breedtegraad. De rationale voor het gebruik van trigonometrische modellering om deze vragen te onderzoeken was de flexibiliteit voor het karakteriseren twee- of driedimensionale verschijnselen waarvan bekend is of vermoed discrete, voorspelbare en consistente vormen of patronen te beschrijven dat de jaarlijkse cyclus van pieken en dalen gewoonlijk waargenomen in biologische of epidemiologische verschijnselen bezitten seizoensinvloeden. ^19-22 Een nadeel van de conventionele time-serie analyses, met inbegrip van Fourier-analyse, is de veronderstelling dat tijdreeksen worden vaak gekenmerkt door stochastische processen. ^21,23,24 daarentegen, waarin trigonometrische functies into een soort regressie model heeft het voordeel van beide vergemakkelijken verkenning van regelmatige en systematische structuren in de periodieke gegevens, terwijl de exploitatie van het regressiemodel structuur andere correlaties onderzoeken of aan te passen voor verstorende variabelen van seizoensinvloeden.

Trigonometrische regressie is eerder op grote schaal gebruikt in de medische epidemiologische literatuur tijdelijkheid verkennen in onderwerpen zo divers besmettelijke ziekte-uitbraak detectie, de rol van de circadiane ritmen bij alles, van het autonome zenuwstelsel te abruptio premature placenta tot seizoensgebonden correlaten van aangeboren afwijkingen en de timing presentaties van de spoedeisende hulp. ^25-32 Dergelijke modellen vergt doorgaans grotere steekproefomvang dan meer conventionele tijdreeksen analyseert en als dit zo is de eerste keer dat het is toegepast op een globale dataset van MS terugval begin. Trigonometrische regressie zoals hier beschreven is geschikt hulpmiddel voor onderzoekers verkennen elke phenomena waarvan bekend is of vermoed fietsen systematisch in de tijd. Niet alleen kan de modellering helpen karakteriseren en deze patronen visualiseren, verder kan de gebruiker potentiële bestuurders en correlaten van deze trends onderzoeken.

Met betrekking tot het specifieke voorbeeld van MS relapse onset hier gepresenteerde gebruik van scatter en residuplots te visualiseren en te beoordelen hoe dicht een hypothese goniometrische modelformulier past de data vormt de kritieke stap bij het bepalen: 1) of de waargenomen gegevens voldoende bewijs voor een hypothese van de seizoensgebondenheid of andere tijdelijke trends in de timing van de terugval begin; en 2) of de frequentie en opstelling van de sinus en cosinus functie welke een bepaald trigonometrische model definiëren voldoende om van deze model voor daaropvolgende inferentie en voorspelling mogelijk. Regressie modellering maakt ook de controle voor belangrijke confounders van elke waargenomen seizoensgebonden of breedte-effect, zoals patiënt-niveauneigingen voor terugval, vooral factoren die op zichzelf tijd-variërende zoals de duur van de pre-recidief blootstelling aan ziekte-modificerende geneesmiddelen (DMD) behandeling. Isoleren onafhankelijke geografische en temporele voorspellers en determinanten van terugval begin timing in MS heeft de potentie om biologische onderzoek naar de mechanismen van terugval gebeurtenissen die op zijn beurt de ontwikkeling van de toekomstige behandeling interventies gericht op het voorkomen of uitstellen van ziekte verergering kunnen informeren begeleiden.

De MSBase Registry

MS-patiënten bijdraagt ​​terugval data om deze analyse zijn afkomstig van de internationale MSBase register. Opgericht in 2004, het register lengterichting verzamelt demografische, ziekte-activiteit, klinisch onderzoek en onderzoek naar de kenmerken en statistieken van toestemming patiënten bijwonen van MS-kliniek met behulp van een internet-based, arts-eigendom en beheer systeem. ³³ Lid centra volgen een gemeenschappelijk protocol dat de minimale dataset nodig definieert te worden geüpload op afgesproken regelmatig om ervoor te zorgen uitkomst gegevens zoals terugval gebeurtenissen worden consequent en prospectief samengesteld. De datum van de terugval begin is opgenomen als een verplichte minimale dataset variabel. Daarnaast relevante klinische gegevens in verband met deze terugval gebeurtenissen wordt vaak verzameld, waaronder behandeling met corticosteroïden en functioneel systeem beïnvloed. Het gebruik van de gemeenschappelijke iMed data entry systeem verder zorgt voor een uniforme aanpak van de centra te verzamelen en rapporteren van gegevens. Dit project houdt goedkeuring of vrijstelling bij elke bijdrage centrum Human Research Ethics Committee. Geïnformeerde toestemming volgens de lokale wetten van alle patiënten opgenomen in de analyse is verplicht.

Inclusie criteria

Een totaal van 9.811 patiënten bij te dragen 32.762 terugval evenementen werden opgenomen in de analyse. Klinische MS centra met een minimum van 20 geregistreerde patiënten ingestemd, uploaded en bijgehouden in het register vanaf de ¹ ste december 2013 (datum van de gegevensverzameling) kwamen in aanmerking voor opname in de analyse. Om ervoor te zorgen alle terugval gebeurtenissen opgenomen in de analyse werden prospectief waargenomen, alleen aanzetten recidief gedateerd na de eerste geregistreerde patiënt handicap evaluatie (met behulp van de Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS)) werden opgenomen in de analyse. Alle patiënten bijdragen terugval data aan de analyse voldoen formele diagnostische criteria voor MS. ^34,35

Uitkomstmaten

Dit onderzoek als twee primaire uitkomsten: 1) of er temporele variatie van de kans op terugval ontstaan ​​ter hoogte van de geografische locatie, de halve bol en / of globaal; en 2) de vraag of er een relatie tussen de breedtegraad en de vertraging, in maanden, tussen de timing van de seizoensgebonden UVR goot en de daarop volgende piek terugval waarschijnlijkheid datum. De MSBase Studiegroep hypothegedimensioneerd dat als absolute vitamine D-niveaus lager zijn in gebieden die verder van de evenaar en locatie-specifieke seizoensgebonden populatieniveau vitamine D nadirs zijn waarschijnlijk eerder naar aanleiding van de winterzonnewende in dergelijke distale locaties bereikt, dan is het effect van een lage vitamine D-niveaus op verhoogde MS terugval waarschijnlijkheid zou op dezelfde wijze te beschrijven zoals temporele en breedtegraad patronen.

Terugval definitie en data

Een recidief werd gedefinieerd als het optreden van nieuwe symptomen of verergering van bestaande symptomen aanhoudt ten minste 24 uur, in afwezigheid van gelijktijdige ziekte of koorts en optredende ten minste 30 dagen na de vorige aanval. Deze definitie is eerder toegepast in een MSBase terugval fenotype analyse. ^{36 De} follow-up periode voor elke in aanmerking komende patiënt waarover terugval gebeurtenissen kon worden waargenomen werd gedefinieerd als de periode verspreid over de datum van de eerste EDSS beoordeling tot en met de datum van de meest recenteEDSS evaluatie opgenomen in het register voor de gegevens van data extract en compilatie. In gevallen waarin de exacte dag van terugval begin was niet beschikbaar of niet in staat vast te stellen voor een bepaalde maand, klinieken gebruikt ofwel ^de 1 e of 15 ^{e dag} van de maand als standaard data. Van de 32.762 terugval in dit verslag geanalyseerd, 7913 (24,2%) en 4594 (14,0%) werden opgenomen op ^de 1 e en de 15 ^{e dag} van de maand, respectievelijk, aanzienlijk hoger dan de verhoudingen die op een andere dag van de maand, die varieerden van 0,8% tot 5,6%. Om hiervoor te corrigeren, recidieven vastgelegd op ofwel de 1 ^ste van 15 ^ste dag van de maand werden gerandomiseerd dag binnen 15 dagen interval weerszijden van beide default data. De interne validiteit van deze benadering werd bevestigd via gevoeligheidsanalyse waaruit bleek dat de gemodelleerde schatting van piek terugval datum onder standaarddatumnotatie randomisering was niet significant verschillend van een model met behulp van de oorspronkelijke gerapporteerde data of exclusief standaard data geheel.

Protocol

Opmerking: Elke stap beschreven correspondeert met een gedeelte van Stata code met hetzelfde nummer in het codebestand ontvangen. Stata commando namen zijn cursief in het volgende protocol. 1. Bereid en plot de Waargenomen Relapse Onset Gegevens Open een doe-bestand door te klikken op de knop "Nieuwe Do-file Editor" en gebruik het commando genereren om het aantal terugval onsets gedateerd aan elk van de twaalf kalendermaanden voor elk van de drie geografi…

Representative Results

De toepassing van trigonometrische regressie naar 32.762 terugval gebeurtenissen afkomstig uit 46 klinische centra in 20 landen was de basis voor het verstrekken van een verdedigbare statistische argument voor de observatie dat de timing van de terugval begin bij MS is cyclisch en seizoensgebonden over beide hemisferen en dat de duur tussen seizoensgebonden UVR dieptepunt en de daaropvolgende terugval piek correleert met de breedtegraad. Van cruciaal belang voor dit was het vertrouwen op plot analyse om de noodzakelijke…

Discussion

De hierin beschreven protocol Gegevens van een systematische regressie gebaseerde techniek, geleid door visuele plot analyse van de wereldwijde MS terugval begin data. Het neemt als uitgangspunt een relatief eenvoudige beschrijvende analyse van terugval gegevens uit 20 landen, verspreid over beide hersenhelften, waardoor de gebruiker theorieën over de tijdelijkheid van terugval begin timing in MS en het testen van deze theorieën formeel door het gebruik van trigonometrische modellen verkennen. Via een stapsgewijze wer…

Materials

Stata SE Version 13	StataCorp, College Station, Texas	Version 13	Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010	Microsoft	2010	Spreadsheet program for calendar date look-up