Encephalopathy of prematurity encompasses the central nervous system abnormalities associated with injury from preterm birth. This report describes a clinically relevant rat model of in utero transient systemic hypoxia-ischemia and intra-amniotic lipopolysaccharide administration (LPS) that mimics chorioamnionitis, and the related impact of infectious stimuli and placental underperfusion on CNS development.
אנצפלופתיה של פגות (EOP) היא מונח המקיף את מערכת העצבים המרכזית (CNS) מומים הקשורים ללידה מוקדמת. למטרות translational מראש הטובות ביותר ולחשוף אסטרטגיות טיפוליות חדשות לפגיעה במוח הקשורים ללידה מוקדמת, מודלים פרה של EOP חייבים לכלול מנגנונים דומים פציעה העולמית לפני הלידה נצפה בבני אדם וכרוך במספר רכיבים של המערכת האימהית-שליה-העוברית. באופן אידיאלי, צריכים לייצר מודלים ספקטרום דומה של ליקויים תפקודיים בבעלי החיים הבוגרים ולשחזר היבטים רבים של הפתופיזיולוגיה. לחקות פגמים אנושיים מערכתי שליה זלוף, underperfusion שליה ו / או chorioamnionitis קשורים לדלקת נגרם לפתוגן בלידה מוקדמת מוקדם, פיתחנו מודל של היפוקסיה-איסכמיה לפני הלידה החולפת המערכתית (תשי"ב) בשילוב עם lipopolysaccharide תוך מי שפיר (LPS). בחולדות ספראג Dawley הריון, תשי"ב באמצעות o חסימת עורק הרחםn יום עוברי 18 (E18) גורם פגם underperfusion שליה מדורג קשור עם העלייה בניזק במערכת העצבים המרכזית בעובר. בשילוב עם זריקות LPS פנים-השפיר, דלקת שליה היא גדלה ונזק במערכת העצבים המרכזית הוא מורכב עם חריגות עניין, הליכה והדמיה לבנה קשורות. העלבונות טרום לידה הקורס הכנה ללידה תשי"ב ותשי"ב + LPS לפגוש כמה מהקריטריונים של מודל EOP כולל משחזר את העלבון תוך רחמי, גורמים לאובדן של תאי עצב, oligodendrocytes ואקסונים, אובדן subplate, וליקויים תפקודיים בבעלי חיים מבוגרים המחקים אלו שנצפו בילדים שנולדו מאוד פגים. יתר על כן, מודל זה מאפשר לנתיחה של דלקת נגרמת על ידי סוגים מסתעפים פציעה.
עם מעל 12% מתינוקות שנולדו בארצות הברית לפני גיל הריון מוערך 37 שבועות 1, פגיעה מוחית סביב הלידה (PBI) מפגות היא גורם משמעותי לנכות קבועה. PBI מפגות, אנצפלופתיה מכונה גם של פגות (EOP), משפיעה על כל מערכת העצבים המרכזית (CNS). פגיעה במערכת העצבים המרכזית לעתים קרובות מתחילה ברחם, ומחריפה על ידי תהליכים טרום-לידתי כולל chorioamnionitis וסיבוכים לאחר לידה כגון היפוקסיה ואלח דם. PBI מעלבונות מערכתיים משנה התפתחות נוירולוגית ומוביל לשיתוק מוחין, אפילפסיה, עיכוב קוגניטיבי והפרעות נוירו-פסיכיאטריות רבות המשפיעים על ויסות רגשית, זיכרון ותפקוד ביצועי 1,2. למרות התקדמות רבה נעשתה, הבנה מוגבלת שרידים איך ההשלכות התאיות ומולקולריות של פגיעה במערכת העצבים המרכזית מלידה מוקדמת לתרגם למספר רב של השלכות נוירולוגיות בילדים שנולדו פגים. זה חוסר ידע האחוריERS אבחון בזמן אמת של חומרת פציעה של מערכת העצבים המרכזית ומינון הודיע התערבויות המתעוררות. בנוסף, אסטרטגיות טיפוליות מתאים לגיל לאוכלוסיית חולים זו פגיעה להישאר חמקמקות.
דלקת תוך רחמי היא מאוד נפוצה בפגות קיצוניות וכרוך מפל דלקתי עוברי-אימהי-שליה מורכבת 3. הזיהום תוך רחמי הוא לעתים קרובות תת-קליני. ממצאי שליה ספציפיים בקנה אחד עם דלקת חריפה, או chorioamnionitis היסטולוגית, הם גורמים עיקריים לתגובה הדלקתית העוברית והם ביחד עם פגיעה מוחית הקשורים לידה מוקדמת 3-5. ואכן, יש התגובה הדלקתית העוברית השלכות קליניות מובהקות לתוצאות ארוכת טווח מלידה מוקדמת. תינוקות שהם קטנים לגיל הריון (SGA) או שחווים זיהום פגיעים במיוחד ל3,4 גירעונות נוירולוגיות. Chorioamnionitis היא לידה מוקדמת אבחנה פתולוגית טיפוסית הבאה <sup> 6,7, ובדיקה היסטולוגית מגלה סימנים של דלקת ב- 70% של שליות מתינוקות שנולדו פגים מאוד 4. יתר על כן, chorioamnionitis קשור עם ליקוי קוגנטיבי בשנתי 8. ראיות של כלי דם האימהי underperfusion בשליה של תינוקות שנולדו פגים מאוד קשורות גם עם שיתוק מוחין בילדות 9. ההשפעה סינרגיסטית של פגמי זלוף chorioamnionitis והשליה מודגמת היטב על ידי גבוה להפליא הסיכון של תוצאות נוירולוגיות חריגות באוכלוסיית חולים זו בגיל שנתי 10,11.
לחקות פגמים אנושיים מערכתיים זלוף השליה וchorioamnionitis קשורים לדלקת נגרם לפתוגן, פיתחנו מודל של היפוקסיה-איסכמיה לפני הלידה החולפת המערכתית (תשי"ב) בשילוב עם lipopolysaccharide תוך מי שפיר (LPS) בחולדות. המטרה שלנו הייתה להתאים המודל של תשי"ב לבד בחולדות 12-16 לכלול דלקת תוך רחמי,כדי להקל על מודלים פרה-קליניים של פגיעה במערכת העצבים המרכזית הקשורים ללידה מוקדמת. תשי"ב לבד חשף אובדן מתמשך של תאי שושלת oligodendroglial, תאי עצב בקליפת המוח, גדל מוות של תאים, ורמות גבוהות ציטוקינים פרו-דלקתיות, עם מרווחי איסכמי מתקדמים המובילים לדפוס מדורג של פגיעה בקנה אחד עם פגיעה המוחית לפני הלידה 16. גם שינויים במרכיבי איסכמי של מודל זה הוכיחו גירעונות בקידוד זיכרון, קצר וזיכרון לטווח ארוך ושינויים קלים בשרירים ושלד חולדות כשהם מזדקנים 17-19. ואכן, יש לנו הפגנו בעבר כי השילוב של תשי"ב + LPS משחזר סימני ההיכר של pathophysiological EOP, כוללים oligodendrocyte ואובדן עצבי, פגיעת axonal, דלקת סלולרית והפרעות תפקודיות 20.
אנצפלופתיה של פגות קשה לדגמן בבעלי חיים בגלל האינטראקציה המורכבת של אטיולוגיה, כמובן זמן התפתחות נוירולוגית, מורכבות של מערך רשת מוחי אנושי, חופפות מנגנונים של פגיעה, ופנוטיפים השונים של מערכת העצבים המרכזית מעליב באו לידי ביטוי בפגים אנושיים. EOP קשור נקודות תורפה ס?…
The authors have nothing to disclose.
המחברים מודים לדן Firl, כריס קורבט וג'סי Denson, PhD. מימון ניתן על ידי NIH NINDS R01 NS060765 לSR, P30 Cobre תכנית הפיילוט לLJ ותכנית חתימת בריאות הילד לLJ באוניברסיטת ניו מקסיקו.
Saline Solution, 0.9% | Sigma | S8776 | |
LPS 011B4 | Sigma | L2630 | |
Evan's Blue Dye | Sigma | E2129 | |
Surgical gloves | Biogel | 40870 | |
OR Towels | Cardinal Health | 287000-008 | Sterile |
PDI Alcohol Prep Pads | Fisherbrand | 06-669-62 | |
Mini Arco Rechargeable Clippers | Kent Scientific Corp. | CL8787 | |
Betadine surgical scrub | Purdue Products L.P. | 67618-151-17 | |
Eye Lubricant | Refresh Lacri Lube | 00023-0312 | |
Blunt Forceps | Roboz | RS-8100 | |
Scissors | Roboz | RS-6808 | |
Surgical Scissors | Roboz | RS-5880 | |
Surgical Scissors | F.S.T. | 14002-16 | |
Syringe | BD | 309628 | 1 ml |
Needle | BD | 305122 | 25G 5/8 |
Needle | BD | 305128 | 30G 1 |
Cotton-tipped Applicators | Fisherbrand | 23-400-114 | Small, 6 inch sterile |
Cotton Gauze Sponge | Fisherbrand | 22-362-178 | |
Needle Holders | Kent Scientific Corp. | INS600109 | 12.5 CM STR |
Vessel Clips | Kent Scientific Corp. | INS600120 | 30G Pressure |
3-0 Perma Hand Silk Sutures | Ethicon | 1684G | Black braided, 3-0 (2 metric), 18", non-absorbable, PS-1 24mm needle, 3/8 circle |
Insulin Syringes | BD | 328438 | 0.3cc 3mm 31G |
Pentobarbital | |||
Buprenorphine | |||
Bupivacaine | |||
Isoflurane | |||
Lithium Carbonate | Acros Chemicals | 554-13-2 | |
Superfrost Plus Microscope Slides | VWR | 48311-703 | |
Hematoxylin | Leica | 3801521 | Surgipath Gill II Hematoxylin |
Eosin | Leica | 3801601 | Surgipath Eosin |
Xylenes | Fisherbrand | X3S-4 | Histological Grade |
Permount | Fisherbrand | SP15-100 | |
Coverglass | Fisherbrand | 12-548-5P | Fisher Finest Premium Coverglass |