Indkapsling af Cancer Therapeutic Agent Dacarbazin Brug af nanostrukturerede Lipid Carrier

Summary

Den mest almindeligt anvendte fremgangsmåde til nanostrukturerede lipid-bærer (NLC) syntese involverer olie-i-vand-emulsion, homogenisering og størkning. Dette blev ændret her ved at anvende spredning høj forskydning efter størkning at opnå en NLC med ønskelig størrelse, forbedret medicin indkapsling og narkotika lastning effektivitet som en potentiel bærer for dacarbazin levering.

Abstract

Den eneste formel for dacarbazin (DAC) i klinisk anvendelse er intravenøs infusion, der udgør en dårlig terapeutisk profil grund af den lave dispersitet af lægemidlet i vandig opløsning. For at overvinde dette problem blev en nanostruktureret lipid-bærer (NLC) bestående af glycerylpalmitostearat og isopropylmyristat udviklet til indkapsling Dac. Nlcs med kontrolleret størrelse blev opnået ved anvendelse af dispersion høj forskydning (HSD) efter størkning af olie-i-vand-emulsion. Synteseparametrene, herunder overfladeaktivt koncentration, hastigheden og tidspunkt for HSD blev optimeret for at opnå den mindste CNT med størrelse, polydispergeringsindeks og zeta-potentialet af 155 ± 10 nm, 0,2 ± 0,01, og -43,4 ± 2 mV hhv. De optimale parametre blev også anvendt til Dac-loaded NLC præparat. Den resulterende CNT fyldt med Dac besad størrelse, polydispergeringsindeks og zeta-potentialet på 190 ± 10 nm, 0,2 ± 0,01, og -43,5 ± 1,2 mV hhv. Det stof indkapsling efficiency og medikamentbelastning nåede 98% og 14%, hhv. Dette er den første rapport om indkapsling af Dac hjælp NLC, hvilket indebærer, at NLC kunne være en ny potentiel kandidat som narkotika luftfartsselskab til at forbedre den terapeutiske profil Dac.

Introduction

Dacarbazin (DAC) er et alkylerende middel, som udøver antitumoraktivitet gennem nukleinsyrer methylering eller direkte DNA-skader, hvilket fører til standsning af cellecyklus og celledød ^1.

Som et første linje kemoterapeutisk middel, er Dac blevet anvendt alene eller i kombination med andre kemoterapeutiske lægemidler til behandling af forskellige cancertyper ^2-6. Det er den mest aktive middel hidtil bruges i behandling af kutant og metastatisk melanom, som er den mest aggressive form for hudkræft ^3,7,8. Svarprocenten er imidlertid kun 20% i bedste, og de terapeutiske virkninger ledsages ofte med alvorlige systemiske bivirkninger.

I sin naturlige form, Dac er hydrofil og er ustabil på grund af sin lysfølsomhed ^9. Den eneste tilgængelige formel til klinisk anvendelse i øjeblikket er et sterilt pulver, der skal anvendes i suspension til intravenøs infusion ^7,8. Den lave svarprocent og høj systemisk toksicitet rspiste af lægemidlet er i høj grad tilskrives dens ringe vandopløselighed, derfor lav tilgængelighed på target site, og høj fordeling på uden for målgruppen sites, der begrænser den maksimale dosis af lægemidlet ^10. Den hurtige nedbrydning og metabolisme efter intravenøs optagelse sammen med udviklingen af lægemiddelresistens begrænse den kliniske anvendelse og terapeutiske virkning af lægemidlet ^11. Derfor er der et presserende behov for at udvikle alternative Dac formuleringer til behandling af malignt melanom.

Kolloide systemer, der indeholder liposomer, miceller eller nanostrukturerede partikler er blevet intensivt undersøgt for deres anvendelse i drug delivery som gennemgået af Marilene et al. ¹² Nanostrukturerede partikler som potentielle lægemiddelkandidater luftfartsselskaber har været stigende opmærksomhed i de seneste ti år på grund af deres evne til at øge medikamentifyldning effektivitet, kontrol medikamentfrigivelse, forbedre narkotika farmakokinetik og biodistribution, og dermed reduce lægemiddel systemisk toksicitet ^13. Kun et par nanoformulations, er imidlertid blevet undersøgt hidtil for Dac levering, der viser beskyttelse af lægemidlet fra foto degeneration, forøget lægemiddelopløselighed og forbedret terapeutisk virkning ^10,14,15. Men disse formuleringer lidt fra lav indkapslende effektivitet, mens nogle også bruger syntetiske polymere nanopartikler, der ikke er omkostningseffektiv.

Nanostrukturerede lipidbærere (NAR), fremstillet af en blanding af faste og flydende lipider, er blevet udviklet til lægemiddeladministration ^16,17. Lægemidlerne, der skal indkapsles, er ofte opløselige i både flydende lipider og faste lipider faser ^18, hvilket resulterer i en høj belastning og kontrolleret frigivelse ^19. Denne undersøgelse har til formål at udvikle en ny Dac formulering baseret på NLC-indkapsling hjælp glycerylpalmitostearat og isopropylmyristat som lipider. Fremstillingen involveret olie-i-vand-emulsion, fordampning, størkning og homogenization. Præparaterne er blevet karakteriseret for NLC størrelse, form, ultrastruktur, og dispersitet, narkotika indkapslingseffektivitet og lægemiddelfyldning ^20.

Protocol

1. Fremstilling af olie-i-vand-emulsion Afvej glycerylpalmitostearat (120 mg), isopropylmyristat (60 mg), d-α-tocopherylpolyethylenglycol succinat (30 mg) og sojabønnelecithin (30 mg), og tilføj dem til 12,5 ml af organiske opløsningsmidler (6,25 ml acetone og 6,25 ml ethanol). Hurtigt opløses blandingen ved temperaturen 70 ° C (5 ° C over smeltepunktet for det faste lipid) i vandbad. Tilføj enten 125, 250 eller 375 mg Poloxamer188 i 12,5 ml Hedeselskabet 2 O at opnå 1-3% (henhol…

Representative Results

Forberedelserne af NLC og NLC-Dac hjælp glycerylpalmitostearat og isopropylmyristat med forskellige parametre blev karakteriseret for PS, PDI, morfologi og ultrastruktur 20. PS og PDI af NLCS var overfladeaktivt koncentration, HSD hastighed og varighed afhængig. Bedømt ved PS og PDI af NLCS blev de bedste resultater opnået med 1% af overfladeaktivt middel og en ren dispersion hastighed på 15.000 rpm i 30 minutter (figur 1A, B og C…

Discussion

Lipidbaserede nanostrukturerede partikler er blevet anvendt til at tilvejebringe et stærkt lipofilt bærer til afgivelse af hydrofobe lægemidler. En NLC er anden generation af fast lipid nanostrukturerede bærer, der er fast ved stue- og legemstemperatur. Inkorporeringen af ​​en fast lipid i en flydende lipid i et NAR resulterer i en mindre perfekt krystallisation, hvilket øger lægemiddelfyldning effektivitet og også reducere udsendelse af indkapslede lægemidler under opbevaring.

F…

Materials

Dacarbazine (DAC)	Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK)	D2390-100MG	drug used for uploading
glyceryl palmitostearate	Gattefossé (Saint_Priest_cédex, France)	85251-77-0	solid lipid
d-α- Tocopherol polyethylene glycol succinate (TPGS)	Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK)	57668	lipid phase surfactant
Poloxamer 188	Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK)	15759-1KG	liqiud phase surfactant
Acetone	Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK)	650501-1L	organic solvent
Ethanol	Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK)	459836-1L	organic solvent
Soybean lecithin (SL)	Cuisine Innovation (Dijon, France)	SLL1402	lipid phase surfactant
Double-distilled water was collected in our laboratory from	Millipore-Q Gradient A10 ultra-pure water system (Millipore, France)	SAS – 67120	aqueous phase
T 25 digital ULTRA-TURRAX	IKA	3725000	as high shear disperser
Hotplate Magnetic Stirrer	Scientific Support, Inc	1454	emulsion homogenization