التغليف السرطان العلاجية وكيل داكاربازين طريق ذات البنية النانومترية الدهون الناقل
Summary
الطريقة الأكثر شيوعا لذات البنية النانومترية الدهون الناقل (NLC) التوليف ينطوي مستحلب النفط في المياه، التجانس والتصلب. تم تعديل هذا هنا عن طريق تطبيق عالية تشتت القص بعد التصلب لتحقيق NLC مع حجم مرغوب فيه، وتحسين تغليف المخدرات وكفاءة التحميل المخدرات باعتبارها الناقل المحتمل للتسليم داكاربازين.
Abstract
الصيغة الوحيدة من داكاربازين (DAC) في الاستخدام السريري هي التسريب في الوريد، وتقديم لمحة العلاجية الفقراء بسبب التبعثر منخفضة من الدواء في محلول مائي. للتغلب على هذا، وقد وضعت حاملة ذات البنية النانومترية الدهون (NLC)، ويتألف من palmitostearate غليسيريل وميريستات الإيزوبروبيل لتغليف داك. تحققت NLCS مع حجم التحكم باستخدام عالية تشتت القص (HSD) بعد التصلب من مستحلب النفط في المياه. تم الأمثل المعلمات التوليف، بما في ذلك تركيز بالسطح، وسرعة ووقت HSD لتحقيق أصغر NLC مع حجم، مؤشر polydispersion وإمكانات زيتا من 155 ± 10 نانومتر، 0.2 ± 0.01، و-43.4 ± 2 بالسيارات، على التوالي. تم توظيف المعلمات الأمثل أيضا لإعداد لجنة العمل الوطنية تحميلها داك. مؤتمر العمل النيجيري الناتجة محملة داتش تمتلك الحجم، مؤشر polydispersion وإمكانات زيتا من 190 ± 10 نانومتر، 0.2 ± 0.01، و-43.5 ± 1.2 فولت، على التوالي. القوة التنفيذية التغليف المخدراتوصلت ficiency والتحميل المخدرات 98٪ و 14٪ على التوالي. هذا هو التقرير الأول عن التغليف من داك باستخدام NLC، مما يعني أن NLC يمكن أن يكون مرشحا محتملا الجديد كحامل المخدرات لتحسين الصفات العلاجية من داك.
Introduction
داكاربازين (DAC) هو وكيل مؤلكل التي تمارس النشاط المضادة للورم من خلال النووي مثيلة الأحماض أو الحمض النووي من التلف المباشر، مما أدى إلى اعتقال دورة الخلية وموت الخلايا 1.
باعتباره أول وكيل العلاج الكيميائي الخط، وقد استخدم داك وحدها أو بالاشتراك مع أدوية العلاج الكيميائي الأخرى لعلاج مختلف أنواع السرطان 2-6. هو وكيل الأكثر نشاطا تستخدم حتى الآن في علاج سرطان الجلد الجلدية والمنتشر، وهو الشكل الأكثر عدوانية من سرطان الجلد 3،7،8. معدل الاستجابة، ومع ذلك، هو فقط 20٪ في أحسن الأحوال، وكثيرا ما رافق الآثار العلاجية مع الآثار الجانبية الجهازية الشديدة.
في شكلها الطبيعي، داك هو ماء وغير مستقر بسبب حساسية للضوء 9 منه. الصيغة الوحيدة المتاحة للاستخدام السريري ويعمل حاليا مسحوق معقم لاستخدامها في تعليق ل7،8 التسريب في الوريد. معدل الاستجابة المنخفضة والعالية النظامية سمية صتناولوا الدواء يرجع إلى حد كبير إلى ضعف للذوبان في الماء، وبالتالي انخفاض توفر في الموقع المستهدف، وتوزيع عالية في مواقع غير المستهدفة، الأمر الذي يحد من الحد الأقصى للجرعة من الدواء 10. من التحلل السريع والتمثيل الغذائي بعد القبول في الوريد جنبا إلى جنب مع تطوير مقاومة للعقاقير تحد من التطبيق السريري والتأثير العلاجي للدواء 11. لذلك، هناك حاجة ملحة إلى تطوير تركيبات داتش بديلة لعلاج سرطان الجلد الخبيث.
نظم الغروية التي تحتوي على الجسيمات الشحمية، المذيلات أو الجسيمات النانوية وقد تم التحقيق بشكل مكثف لاستخدامها في توصيل الدواء على النحو الذي استعرضه مارلين وآخرون. 12 ذات البنية النانومترية الجزيئات ناقلات المخدرات المحتملة قد تجتذب اهتماما متزايدا في العقد الماضي بسبب قدرتها على زيادة تحميل الدواء الكفاءة، ومراقبة إطلاق المخدرات، وتحسين الدوائية المخدرات وbiodistribution، وبالتالي صاستخرج المخدرات النظامية سمية 13. فقط عدد قليل من nanoformulations، ومع ذلك، فقد تم التحقيق حتى الآن عن تسليم داك، والتي تبين حماية الدواء من انحطاط الصورة، وزيادة القابلية للذوبان في المخدرات، وتحسين تأثير علاجي 10،14،15. لكن هذه المستحضرات يعاني من الكفاءة وتغليف منخفضة في حين تستخدم أيضا بعض الجسيمات النانوية البوليمر الاصطناعية التي لم يتم فعالة من حيث التكلفة.
شركات ذات البنية النانومترية الدهون (NLC)، مصنوعة من خليط من الدهون الصلبة والسائلة، وضعت لتسليم المخدرات 16،17. الأدوية لتكون مغلفة وغالبا ما تكون قابلة للذوبان في كل من الدهون السائلة ومراحل الدهون الصلبة 18، مما أدى إلى تحميل عالية وتسيطر عليها الافراج عن 19. وتهدف هذه الدراسة إلى تطوير صياغة داتش جديدة تقوم على NLC-التغليف باستخدام palmitostearate غليسيريل وميريستات الآيزوبروبيل كما الدهون. إعداد المشاركين للنفط في المياه مستحلب، التبخر، والتصلب، وhomogenizatioن. تم التعرف على الاستعدادات لحجم لجنة العمل الوطنية، والشكل، التركيب الدقيق، والتبعثر، والكفاءة التغليف المخدرات والتحميل المخدرات 20.
Protocol
Representative Results
Discussion
وقد تم استخدام جسيمات ذات البنية النانومترية الدهون على أساس توفير الناقل للدهون عالية لإيصال الأدوية الطاردة للماء. وNLC هو الجيل الثاني من الصلب الناقل الدهون ذات البنية النانومترية، وهي مادة صلبة في الغرفة ودرجة حرارة الجسم. إدماج الدهن الصلب في الدهن السائل في نت…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
المؤلفون تقر منحة دراسية ممولة في المملكة العربية السعودية (I821) لجعل الأبحاث ممكن. الكتاب ممتنون للدكتور Xianwei ليو لدعم الخبراء في تحليل تيم في جامعة كرانفيلد.
Materials
| Dacarbazine (DAC) | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | D2390-100MG | drug used for uploading |
| glyceryl palmitostearate | Gattefossé (Saint_Priest_cédex, France) | 85251-77-0 | solid lipid |
| d-α- Tocopherol polyethylene glycol succinate (TPGS) | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 57668 | lipid phase surfactant |
| Poloxamer 188 | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 15759-1KG | liqiud phase surfactant |
| Acetone | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 650501-1L | organic solvent |
| Ethanol | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 459836-1L | organic solvent |
| Soybean lecithin (SL) | Cuisine Innovation (Dijon, France) | SLL1402 | lipid phase surfactant |
| Double-distilled water was collected in our laboratory from | Millipore-Q Gradient A10 ultra-pure water system (Millipore, France) | SAS – 67120 | aqueous phase |
| T 25 digital ULTRA-TURRAX | IKA | 3725000 | as high shear disperser |
| Hotplate Magnetic Stirrer | Scientific Support, Inc | 1454 | emulsion homogenization |
References
- Loo, T. L., Housholder, G. E., Gerulath, A. H., Saunders, P. H., Farquhar, D. Mechanism of action and pharmacology studies with DTIC (NSC 45388). Cancer Treat Rep. 60 (2), 149-152 (1976).
- Behringer, K., et al. Omission of dacarbazine or bleomycin, or both, from the ABVD regimen in treatment of early-stage favourable Hodgkin’s lymphoma (GHSG HD13): An open-label, randomised, non-inferiority trial. The Lancet. 385 (9976), 1418-1427 (2014).
- Carvajal, R. D., et al. A phase 2 randomised study of ramucirumab (IMC-1121B) with or without dacarbazine in patients with metastatic melanoma. Eur J Cancer. 50 (12), 2099-2107 (2014).
- Jiang, G., Li, R., Sun, C., Liu, Y., Zheng, J. Dacarbazine combined targeted therapy versus dacarbazine alone in patients with malignant melanoma: A meta-analysis. PLoS ONE. 9 (12), (2014).
- Lazar, V., et al. Sorafenib plus dacarbazine in solid tumors: A phase i study with dynamic contrast-enhanced ultrasonography and genomic analysis of sequential tumor biopsy samples. Invest New Drugs. 32 (2), 312-322 (2014).
- Niemeijer, N. D., Alblas, G., Van Hulsteijn, L. T., Dekkers, O. M., Corssmit, E. P. M. Chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine and dacarbazine for malignant paraganglioma and pheochromocytoma: Systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 81 (5), 642-651 (2014).
- Bedikian, A. Y., Garbe, C., Conry, R., Lebbe, C., Grob, J. J. Dacarbazine with or without oblimersen (a Bcl-2 antisense oligonucleotide) in chemotherapy-naive patients with advanced melanoma and low-normal serum lactate dehydrogenase: ‘The AGENDA trial’. Melanoma Res. 24 (3), 237-243 (2014).
- Daponte, A., et al. Phase III randomized study of fotemustine and dacarbazine versus dacarbazine with or without interferon-a in advanced malignant melanoma. J Trans Med. 11 (1), (2013).
- Jiao, J., Rhodes, D. G., Burgess, D. J. Multiple Emulsion Stability: Pressure Balance and Interfacial Film Strength. J Colloid Interface Sci. 250 (2), 444-450 (2002).
- Kakumanu, S., Tagne, J. B., Wilson, T. A., Nicolosi, R. J. A nanoemulsion formulation of dacarbazine reduces tumor size in a xenograft mouse epidermoid carcinoma model compared to dacarbazine suspension. Nanomedicine. 7 (3), 277-283 (2011).
- Xie, T., Nguyen, T., Hupe, M., Wei, M. L. Multidrug resistance decreases with mutations of melanosomal regulatory genes. Cancer Res. 69 (3), 992-999 (2009).
- Estanqueiro, M., Amaral, M. H., Conceição, J., Lobo, J. M. S. Nanotechnological carriers for cancer chemotherapy: the state of the art. Colloids Surf., B. 126, 631-648 (2015).
- Koziara, J. M., Whisman, T. R., Tseng, M. T., Mumper, R. J. In-vivo efficacy of novel paclitaxel nanoparticles in paclitaxel-resistant human colorectal tumors. J Controlled Release. 112 (3), 312-319 (2006).
- Ding, B., et al. Biodegradable methoxy poly (ethylene glycol)-poly (lactide) nanoparticles for controlled delivery of dacarbazine: Preparation, characterization and anticancer activity evaluation. Afr J Pharm Pharacol. 5 (11), 1369-1377 (2011).
- Ding, B., et al. Anti-DR5 monoclonal antibody-mediated DTIC-loaded nanoparticles combining chemotherapy and immunotherapy for malignant melanoma: target formulation development and in vitro anticancer activity. Int J Nanomedicine. 6, 1991-2005 (2011).
- Jenning, V., Thünemann, A. F., Gohla, S. H. Characterisation of a novel solid lipid nanoparticle carrier system based on binary mixtures of liquid and solid lipids. Int J Pharm. 199 (2), 167-177 (2000).
- Müller, R. H., Radtke, M., Wissing, S. A. Nanostructured lipid matrices for improved microencapsulation of drugs. Int J Pharm. 242 (1-2), 121-128 (2002).
- Pouton, C. W. Lipid formulations for oral administration of drugs: Non-emulsifying, self-emulsifying and ‘self-microemulsifying’ drug delivery systems. Eur. J. Pharm. Sci. 11 (Suppl. 2), S93-S98 (2000).
- Jores, K., Mehnert, W., Drechsler, M., Bunjes, H., Johann, C., Mäder, K. Investigations on the structure of solid lipid nanoparticles (SLN) and oil-loaded solid lipid nanoparticles by photon correlation spectroscopy, field-flow fractionation and transmission electron microscopy. J Controlled Release. 95 (2), 217-227 (2004).
- Almousallam, M., Zhu, H. Encapsulation of cancer therapeutic agent dacarbazine using nanostructured lipid carrier. Int nano lett. , (2015).
- Ng, W. K., et al. Thymoquinone-loaded nanostructured lipid carrier exhibited cytotoxicity towards breast cancer cell lines (MDA-MB-231 and MCF-7) and cervical cancer cell lines (HeLa and SiHa). BioMed Research International. , (2015).
- Sun, M., et al. Quercetin-nanostructured lipid carriers: Characteristics and anti-breast cancer activities in vitro. Colloids Surf., B. 113, 15-24 (2014).
- Savla, R., Garbuzenko, O. B., Chen, S., Rodriguez-Rodriguez, L., Minko, T. Tumor-Targeted Responsive Nanoparticle-Based Systems for Magnetic Resonance Imaging and Therapy. Pharm Res. 31 (12), 3487-3502 (2014).
- Chen, Y., et al. Formulation, characterization, and evaluation of in vitro skin permeation and in vivo pharmacodynamics of surface-charged tripterine-loaded nanostructured lipid carriers. Int J Nanomedicine. 7, 3023 (2012).
- Sanna, V., Caria, G., Mariani, A. Effect of lipid nanoparticles containing fatty alcohols having different chain length on the ex vivo skin permeability of Econazole nitrate. Powder Technol. 201 (1), 32-36 (2010).
- Brigger, I., Dubernet, C., Couvreur, P. Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis. Adv Drug Deliv Rev. 54 (5), 631-651 (2002).
- Visaria, R. K., et al. Enhancement of tumor thermal therapy using gold nanoparticle-assisted tumor necrosis factor-a delivery. Mol Cancer Ther. 5 (4), 1014-1020 (2006).
- Tripathi, A., Gupta, R., Saraf, S. A. PLGA nanoparticles of anti tubercular drug: Drug loading and release studies of a water in-soluble drug. Int J PharmTech Res. 2 (3), 2116-2123 (2010).
- Joshi, M., Patravale, V. Nanostructured lipid carrier (NLC) based gel of celecoxib. Int J Pharm. 346 (1-2), 124-132 (2008).
- Lim, W. M., Rajinikanth, P. S., Mallikarjun, C., Kang, Y. B. Formulation and delivery of itraconazole to the brain using a nanolipid carrier system. Int J Nanomedicine. 9 (1), 2117-2126 (2014).
- Bei, D., Zhang, T., Murowchick, J. B., Youan, B. C. Formulation of dacarbazine-loaded cubosomes. Part III. physicochemical characterization. AAPS PharmSciTech. 11 (3), 1243-1249 (2010).
- Lei, M., et al. Dual drug encapsulation in a novel nano-vesicular carrier for the treatment of cutaneous melanoma: Characterization and in vitro/in vivo evaluation. RSC Advances. 5 (26), (2015).
