Summary
nano yapılı lipit taşıyıcının (NLC) sentezi için en yaygın olarak kullanılan yöntem, yağ-su emülsiyonu, homojenizasyon ve katılaşma içerir. Bu dakarbazin teslimat için potansiyel bir taşıyıcı madde gibi arzu edilen boyutu, geliştirilmiş ilaç enkapsülasyonu ve ilaç yükleme verimliliği ile NLC elde etmek katılaştırmadan sonra yüksek kesme dispersiyon uygulayarak buradan değiştirildi.
Abstract
Klinik kullanımda dakarbazin (DAC) tek bir formül nedeniyle sulu çözelti içinde ilacın düşük dağılma için zayıf bir terapötik profil gösteren damar içi infüzyon vardır. Bunun üstesinden gelmek için, gliseril palmitostereat ve izopropil miristat oluşan bir nano yapılı lipit taşıyıcının (NLC) SAD kapsüllemek için geliştirilmiştir. kontrollü bir ebada sahip nlcs yağ-su emülsiyonu katılaşması aşağıdaki yüksek kesme dispersiyon (HSD) kullanılarak elde edildi. yüzey aktif madde konsantrasyonu, hız ve HSD süresi de dahil olmak üzere sentez parametreleri sırasıyla mV, boyut, çoklu-dağıtılabilirlik indeksini ve 155 ± 10 nm zeta potansiyeli ile en az NLC elde etmek için 0.2 ± 0.01, ve -43,4 ± 2 optimize edilmiştir. uygun parametreler, DAC-yüklü NLC hazırlanması için kullanılmıştır. DAC ile yüklenen bileşke NLC sırasıyla, boyut, çoklu-dağıtılabilirlik indeksi ve 190 ± 10 nm zeta potansiyeli, 0.2 ± 0.01 ve -43,5 ± 1.2 mV sahipti. İlaç kapsülleme efrasyonlarımız ve ilaç yükleme sırasıyla% 98 ve% 14 olmuştur. Bu NLC DAC terapötik profilini geliştirmek için ilaç taşıyıcı olarak yeni bir potansiyel aday olabileceğini ima NLC kullanarak DAC kapsüllenmesi ilk rapor vardır.
Introduction
Dakarbazin (DAC) hücre döngüsü tutuklama ve hücre ölümüne 1 giden, nükleik asitler metilasyon veya doğrudan DNA hasarı ile anti-tümör aktivite sergiler bir alkilleştirme ajanı olan.
Bir birinci kemoterapötik ajanlar olarak, DAC tek başına veya çeşitli kanserler 2-6 tedavi edilmesi için diğer kemoterapi ilaçları ile bir arada kullanılmaktadır. Bu, şimdiye kadar deri kanseri 3,7,8 en agresif formudur kutan ve metastatik melanom, tedavisinde kullanılan en aktif maddedir. yanıt oranı ise en iyi sadece% 20 olduğunu ve tedavi edici etkileri genellikle ciddi sistemik yan etkilere eşlik ediyor.
Doğal haliyle, DAC hidrofiliktir ve nedeniyle ışığa 9 kararsızdır. Klinik kullanım için müsait bir formül halen intravenöz infüzyon 7,8 süspansiyon kullanılmak üzere steril bir tozdur. düşük tepki hızı ve yüksek sistemik toksisite rİlacın yedik, onun zayıf suda çözünürlüğü büyük ölçüde kaynaklanmaktadır ilaç 10 maksimum dozu sınırlayan hedef olmayan sitelerde hedef mahallinde, bu nedenle düşük kullanılabilirlik ve yüksek dağıtım. Ilaç direnci gelişimi ile birlikte intravenöz kabulden sonra hızlı bozulma ve metabolizma klinik uygulama ve ilaç 11 terapötik etkisini sınırlamak. Bu nedenle, kötü huylu melanom tedavisine yönelik alternatif bir DAC formülasyonlan geliştirmeye acil bir ihtiyaç vardır.
Ve diğ., Potansiyel ilaç taşıyıcıları olarak 12 Nano yapılı parçacıkların son on yıl içinde artan ilgi çekmektedir nedeniyle ilaç yüklemesine geliştirmek için kabiliyetleri Marilene tarafından gözden lipozomlar ihtiva eden koloidal sistemler, miseller ya da nano yapılı parçacıklar yoğun bir ilaç verme kullanımları için incelenmiştir verimlilik, kontrol ilacı bırakma, ilaçların farmakokinetik ve biodistribution ve bu nedenle r geliştirmekbunun sonucunda ilaç sistemik toksisite 13 educe. Sadece birkaç nanoformulations Ancak verilmedi dejenerasyonu ilacın, yüksek ilaç çözünürlüğünün korunması gösteren kadar DAC teslimat için incelenmiş, ve terapötik etki 10,14,15 iyileştirilmiştir. Ancak bazıları da maliyet etkin olmayan sentetik polimer nanopartiküller kullanırken düşük kapsülleme verimliliği muzdarip bu formülasyonlar.
Katı ve sıvı lipidlerin bir karışımından yapılmış Nano yapısındaki yağ taşıyıcılar (NLC), ilaç verme 16,17 geliştirilmiştir. Kapsüllenecek ilaçlar yüksek yükleme elde ve serbest 19 kontrollü, genellikle, sıvı lipid ve bir katı lipid fazlar 18 hem de çözünebilir. Bu çalışma, gliseril palmitostearat ve lipidler gibi izopropil miristat ile NLC-kapsülleme dayalı yeni bir DAC formülasyon geliştirmektir. Preparasyon katılan yağ içinde-su emülsiyonu, buharlaştırma, katılaşma ve homogenization. Preparasyonlar olarak kendisine boyut, şekil, İnce ve dispersiteleri ilaç kapsülleme verimliliği ve ilaç yüklemesi 20 karakterize edilmiştir.
Protocol
Representative Results
Discussion
Lipid nano boyutta parçacıklar hidrofobik ilaçlar verilmesi için, son derece lipofilik bir taşıyıcı sağlamak amacıyla kullanılmıştır. Bir NLC odası ve vücut sıcaklığında katı olan katı lipid nano yapılı taşıyıcının ikinci nesil. Bir daha mükemmel kristalleşme bir NLC sonuçlarında bir sıvı lipid içine katı lipid eklenmesi, böylece ilaç yükleme verimliliğini artırmak ve aynı zamanda saklama sırasında kapsüllü ilaç sürülmesi azaltır.
NLC sentez…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Yazarlar araştırma mümkün yapmak için Suudi Arabistan tarafından finanse edilen burs (I821) kabul. Yazarlar Cranfield Üniversitesi'nde TEM analiz uzman desteği Dr Xianwei Liu müteşekkiriz.
Materials
| Dacarbazine (DAC) | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | D2390-100MG | drug used for uploading |
| glyceryl palmitostearate | Gattefossé (Saint_Priest_cédex, France) | 85251-77-0 | solid lipid |
| d-α- Tocopherol polyethylene glycol succinate (TPGS) | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 57668 | lipid phase surfactant |
| Poloxamer 188 | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 15759-1KG | liqiud phase surfactant |
| Acetone | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 650501-1L | organic solvent |
| Ethanol | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 459836-1L | organic solvent |
| Soybean lecithin (SL) | Cuisine Innovation (Dijon, France) | SLL1402 | lipid phase surfactant |
| Double-distilled water was collected in our laboratory from | Millipore-Q Gradient A10 ultra-pure water system (Millipore, France) | SAS – 67120 | aqueous phase |
| T 25 digital ULTRA-TURRAX | IKA | 3725000 | as high shear disperser |
| Hotplate Magnetic Stirrer | Scientific Support, Inc | 1454 | emulsion homogenization |
References
- Loo, T. L., Housholder, G. E., Gerulath, A. H., Saunders, P. H., Farquhar, D. Mechanism of action and pharmacology studies with DTIC (NSC 45388). Cancer Treat Rep. 60 (2), 149-152 (1976).
- Behringer, K., et al. Omission of dacarbazine or bleomycin, or both, from the ABVD regimen in treatment of early-stage favourable Hodgkin’s lymphoma (GHSG HD13): An open-label, randomised, non-inferiority trial. The Lancet. 385 (9976), 1418-1427 (2014).
- Carvajal, R. D., et al. A phase 2 randomised study of ramucirumab (IMC-1121B) with or without dacarbazine in patients with metastatic melanoma. Eur J Cancer. 50 (12), 2099-2107 (2014).
- Jiang, G., Li, R., Sun, C., Liu, Y., Zheng, J. Dacarbazine combined targeted therapy versus dacarbazine alone in patients with malignant melanoma: A meta-analysis. PLoS ONE. 9 (12), (2014).
- Lazar, V., et al. Sorafenib plus dacarbazine in solid tumors: A phase i study with dynamic contrast-enhanced ultrasonography and genomic analysis of sequential tumor biopsy samples. Invest New Drugs. 32 (2), 312-322 (2014).
- Niemeijer, N. D., Alblas, G., Van Hulsteijn, L. T., Dekkers, O. M., Corssmit, E. P. M. Chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine and dacarbazine for malignant paraganglioma and pheochromocytoma: Systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 81 (5), 642-651 (2014).
- Bedikian, A. Y., Garbe, C., Conry, R., Lebbe, C., Grob, J. J. Dacarbazine with or without oblimersen (a Bcl-2 antisense oligonucleotide) in chemotherapy-naive patients with advanced melanoma and low-normal serum lactate dehydrogenase: ‘The AGENDA trial’. Melanoma Res. 24 (3), 237-243 (2014).
- Daponte, A., et al. Phase III randomized study of fotemustine and dacarbazine versus dacarbazine with or without interferon-a in advanced malignant melanoma. J Trans Med. 11 (1), (2013).
- Jiao, J., Rhodes, D. G., Burgess, D. J. Multiple Emulsion Stability: Pressure Balance and Interfacial Film Strength. J Colloid Interface Sci. 250 (2), 444-450 (2002).
- Kakumanu, S., Tagne, J. B., Wilson, T. A., Nicolosi, R. J. A nanoemulsion formulation of dacarbazine reduces tumor size in a xenograft mouse epidermoid carcinoma model compared to dacarbazine suspension. Nanomedicine. 7 (3), 277-283 (2011).
- Xie, T., Nguyen, T., Hupe, M., Wei, M. L. Multidrug resistance decreases with mutations of melanosomal regulatory genes. Cancer Res. 69 (3), 992-999 (2009).
- Estanqueiro, M., Amaral, M. H., Conceição, J., Lobo, J. M. S. Nanotechnological carriers for cancer chemotherapy: the state of the art. Colloids Surf., B. 126, 631-648 (2015).
- Koziara, J. M., Whisman, T. R., Tseng, M. T., Mumper, R. J. In-vivo efficacy of novel paclitaxel nanoparticles in paclitaxel-resistant human colorectal tumors. J Controlled Release. 112 (3), 312-319 (2006).
- Ding, B., et al. Biodegradable methoxy poly (ethylene glycol)-poly (lactide) nanoparticles for controlled delivery of dacarbazine: Preparation, characterization and anticancer activity evaluation. Afr J Pharm Pharacol. 5 (11), 1369-1377 (2011).
- Ding, B., et al. Anti-DR5 monoclonal antibody-mediated DTIC-loaded nanoparticles combining chemotherapy and immunotherapy for malignant melanoma: target formulation development and in vitro anticancer activity. Int J Nanomedicine. 6, 1991-2005 (2011).
- Jenning, V., Thünemann, A. F., Gohla, S. H. Characterisation of a novel solid lipid nanoparticle carrier system based on binary mixtures of liquid and solid lipids. Int J Pharm. 199 (2), 167-177 (2000).
- Müller, R. H., Radtke, M., Wissing, S. A. Nanostructured lipid matrices for improved microencapsulation of drugs. Int J Pharm. 242 (1-2), 121-128 (2002).
- Pouton, C. W. Lipid formulations for oral administration of drugs: Non-emulsifying, self-emulsifying and ‘self-microemulsifying’ drug delivery systems. Eur. J. Pharm. Sci. 11 (Suppl. 2), S93-S98 (2000).
- Jores, K., Mehnert, W., Drechsler, M., Bunjes, H., Johann, C., Mäder, K. Investigations on the structure of solid lipid nanoparticles (SLN) and oil-loaded solid lipid nanoparticles by photon correlation spectroscopy, field-flow fractionation and transmission electron microscopy. J Controlled Release. 95 (2), 217-227 (2004).
- Almousallam, M., Zhu, H. Encapsulation of cancer therapeutic agent dacarbazine using nanostructured lipid carrier. Int nano lett. , (2015).
- Ng, W. K., et al. Thymoquinone-loaded nanostructured lipid carrier exhibited cytotoxicity towards breast cancer cell lines (MDA-MB-231 and MCF-7) and cervical cancer cell lines (HeLa and SiHa). BioMed Research International. , (2015).
- Sun, M., et al. Quercetin-nanostructured lipid carriers: Characteristics and anti-breast cancer activities in vitro. Colloids Surf., B. 113, 15-24 (2014).
- Savla, R., Garbuzenko, O. B., Chen, S., Rodriguez-Rodriguez, L., Minko, T. Tumor-Targeted Responsive Nanoparticle-Based Systems for Magnetic Resonance Imaging and Therapy. Pharm Res. 31 (12), 3487-3502 (2014).
- Chen, Y., et al. Formulation, characterization, and evaluation of in vitro skin permeation and in vivo pharmacodynamics of surface-charged tripterine-loaded nanostructured lipid carriers. Int J Nanomedicine. 7, 3023 (2012).
- Sanna, V., Caria, G., Mariani, A. Effect of lipid nanoparticles containing fatty alcohols having different chain length on the ex vivo skin permeability of Econazole nitrate. Powder Technol. 201 (1), 32-36 (2010).
- Brigger, I., Dubernet, C., Couvreur, P. Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis. Adv Drug Deliv Rev. 54 (5), 631-651 (2002).
- Visaria, R. K., et al. Enhancement of tumor thermal therapy using gold nanoparticle-assisted tumor necrosis factor-a delivery. Mol Cancer Ther. 5 (4), 1014-1020 (2006).
- Tripathi, A., Gupta, R., Saraf, S. A. PLGA nanoparticles of anti tubercular drug: Drug loading and release studies of a water in-soluble drug. Int J PharmTech Res. 2 (3), 2116-2123 (2010).
- Joshi, M., Patravale, V. Nanostructured lipid carrier (NLC) based gel of celecoxib. Int J Pharm. 346 (1-2), 124-132 (2008).
- Lim, W. M., Rajinikanth, P. S., Mallikarjun, C., Kang, Y. B. Formulation and delivery of itraconazole to the brain using a nanolipid carrier system. Int J Nanomedicine. 9 (1), 2117-2126 (2014).
- Bei, D., Zhang, T., Murowchick, J. B., Youan, B. C. Formulation of dacarbazine-loaded cubosomes. Part III. physicochemical characterization. AAPS PharmSciTech. 11 (3), 1243-1249 (2010).
- Lei, M., et al. Dual drug encapsulation in a novel nano-vesicular carrier for the treatment of cutaneous melanoma: Characterization and in vitro/in vivo evaluation. RSC Advances. 5 (26), (2015).
