Målinger af motorik og andre kliniske resultater parametre i specialistbehand børn med Duchennes muskeldystrofi

Summary

Formålet med denne undersøgelse er at præsentere de mest pålidelige kliniske statusmålinger og deres sammenhænge med kvantitative muskel Mr i specialistbehand patienter med Duchennes muskeldystrofi.

Abstract

Mens antallet af nye behandlingsmuligheder testet hos patienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD) er stigende, er der stadig ingen definition af de mest pålidelige vurderinger vedrørende terapeutiske virkning. Vi præsenterer klinisk og radiologiske statusmålinger anvendes til ambulante patienter deltager i vores retssag “behandling med L-citrullin og metformin i Duchenne muskeldystrofi”. Motorik foranstaltning er en validerede test hos patienter med neuromuskulære lidelser, der består af 32 varer og vurderer alle tre dimensioner af motorisk præstation herunder stående og overførsel (D1 abonnere), aksial og proksimale motorik (D2 abonnere) , og distale motorik (D3 abonnere). Testen viser høj intra og Inter-Diesel rater variabilitet men kun når strengt følger retningslinjerne for materialer, undersøgelse trin og beregning af noder. 6-minutters gang test, timet 10-meter gå/løbe test og liggende-up tid er almindeligt anvendte timet funktionsprøver, der også tilstrækkeligt overvåge ændringer i muskelfunktion; men de stærkt afhænge af patientens samarbejde. Kvantitativ MRI er objektiv og følsomme biomarkør at opdage subklinisk ændringer, selvom undersøgelse omkostninger kan være en årsag til begrænset brug. I denne undersøgelse konstateredes en høj korrelation mellem alle kliniske vurderinger og kvantitativ MRI-scanninger. Multikombinerbare brugen af disse metoder giver en bedre forståelse om sygdomsprogression; dog longitudinelle studier er nødvendige for at validere deres pålidelighed.

Introduction

Statusmålinger, der giver et retvisende billede behandlingsrespons er en væsentlig forudsætning for vellykket kliniske forsøg. På grund af den hurtige udvikling af nye terapeutiske strategier, der stærkere indsats er gjort til at definere reproducerbare samt følsomme metoder, der overvåger kliniske resultater.

Duchenne muskeldystrofi (DMD) er en X-linked recessive lidelse og den mest almindelige form for muskeldystrofi i børn. Det er karakteriseret ved alvorlige inddragelse af overvejende de skelet og hjertemusklen og en progressiv sygdomsforløb, med tab af ambulation omkring 8-12 år gammel og for tidlig død hovedsagelig før 30 år gammel¹. Validerede tests såsom motorik måler og timet funktion tests er bredt accepteret som klinisk værktøjer til at overvåge sygdomsprogression, som de vurderer mange aspekter af daglige liv funktioner. Derudover i ambulante tilfælde synes de at være mere følsomme end kvantitative muskel styrke foranstaltninger, som ikke kan blive korrekt udført i svag og usamarbejdsvillige patienter^2,3.

Motorik foranstaltning (MFM) vurderer funktioner hals, trunk, arm, og benmusklerne og evner som stående, overføre og gå. Det kan endda udføres i patienter, der har mistet ambulation, som det afspejler tre dimensioner af motorisk præstation⁴. MFM (godkendt til patienter i alderen 6-60 år med DMD) blev evalueret baseret på MFM bruger manuel⁵. Det omfatter 32 varer og er opdelt i tre underdomæner: D1 (vurdering af stående og overførsel), D2 (vurdering af aksial og proksimale motorik), og D3 (vurdering af distale motorik). Alle elementer er scoret på en 4-punkts skala (0-3). Testen kan er valideret i neuromuskulære lidelser og tilstrækkeligt overvåge ændringer i muskelfunktion og forudsige tab af ambulation. Desuden, det er enigt med kliniske ændringer opfattes af de behandlende læger og patienter med DMD^6,7. Tidsindstillet funktion test er også almindeligt anvendt som resultat foranstaltninger, selvom de er primært udført hos ambulante patienter. Blandt disse har 6 minutters gang test (6MWT) modtaget særlig opmærksomhed, da det viser den højeste test-retest pålidelighed, forudsiger kliniske tilbagegang og tab af ambulation og korrelerer mere præcist med muskel funktion foranstaltninger i forhold til kvantitative muskelstyrke måler^8,9. Testen måler den maksimale gåafstand af en patient i 6 minutter¹⁰. Det er styret af to uddannede fagfolk, en “follower”, der går 1-2 meter bag patienten og en “evaluator”, der registrerer tid. Andre timet funktion tests har lavere test-retest pålidelighed og afspejler ikke udholdenhed, en vigtig markør af Ambulant funktion^8,9,10,11. Disse tests omfatter timet 10-meter køre/gå-test (10MWT), som måler den bedste ydeevne af gå/løb for en 10-meter distance, og liggende-up tid, som måler evnen til at stå op fra liggende stilling². Brug af motorik foranstaltning og timet funktion tests som primære og sekundære endepunkter i kliniske forsøg er berettiget; men en stor begrænsning er, at ingen er uafhængig af patientens samarbejde og færdigheder af evaluator.

Kvantitativ MRI (QMRI) er en objektiv metode til at visualisere velbeskrevne morfologiske abnormiteter af muskulaturen herunder ødem, muskel degeneration og øget indhold af fedt og bindevæv¹². Anvendelse af Mr som et diagnostisk redskab i neuromuskulære lidelser er allerede indført, men dens rolle i overvågning sygdomsprogression og behandlingsrespons er stadig begrænset til kliniske forsøg. T2-afslapning tid er kendt for at være steget i muskel dystrophies muskelskader, ødem, fede udskiftning og betændelse, og yderligere oplysninger om muskel fedt indhold kan udvindes gennem beregning af den gennemsnitlige fedtfraktionen (FF). QMRI har vist sig at være en lovende biomarkør, da målinger har korreleret med klinisk resultat og sygdom progression, mens en gennemsnitlig fedtfraktionen 50% forventet tab af ambulation^13,14. Desuden QMRI har kunnet opdage subklinisk ændringer i patienter med stabil eller endda forbedret resultatet måler^15,16. QMRI data af extensors muskler har også vist sig for at være meningsfuldt om dens sammenhæng med kliniske resultater¹⁷. QMRI er en non-invasiv og følsom metode; ikke desto mindre, dens omkostninger og muligheden for nedsat compliance hos yngre børn kan begrænse dets anvendelse.

Pålideligheden af funktionelle tests og QMRI har tidligere vist i Beckers muskeldystrofi¹⁸. Formålet med denne tværsnitsundersøgelse skulle fremhæve følsomme klinisk og radiologiske statusmålinger specialistbehand børn med DMD, som behovet for standardiserede og sygdoms-specifikke vurderinger er stigende i æra af kliniske forsøg i neuromuskulære lidelser.

Protocol

Inden ansættelse, blev undersøgelsen godkendt af det lokale etiske udvalg [etiske komité i de to Basel kantoner (EKBB 63/13)] og schweiziske Drug Agency (Swissmedic 2013 DR 3151) og registreret under ClinicalTrials.gov (NCT01995032). 1. kliniske vurdering af muskelfunktion Motorik foranstaltning (MFM) Har patienten udføre hver af følgende opgaver og score dem som vist i tabel 1.Bemærk: MFM indeholder 32 uafhængige elementer, der …

Representative Results

Baselinedata af 47 ambulante mandlige patienter (alderen 6.5 til 10,8 år) med DMD blev analyseret. Alle patienter deltaget tidligere i “Behandling med L-citrullin og metformin i Duchenne muskeldystrofi” undersøgelse. Patienter blev indskrevet fra Universitet children’s Hospital Basel og patient justitskontorerne for Schweiz, Tyskland og Østrig. Bortset fra en patient, der nægtede at deltage i scanning, blev MR-scanning af alle lårmusklerne udført13,</sup…

Discussion

Flere lovende resultat foranstaltninger har været anvendt i kliniske forsøg hos patienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD). MFM er et valideret og reproducerbare funktionelle test, der involverer en detaljeret gennemgang af afgørende motoriske funktioner i 32 trin⁴, mens 6MWT kan give nyttige oplysninger om patientens udholdenhed.

Alle i øjeblikket validerede test har begrænsninger på grund af inter – og intra-Scoringssætter variabilitet og alle kræver samarbe…

Materials

Physiotherapy mat	-	-	should not be slippery; alternatively use a wide examination table
Cushions	-	-	-
Table	-	-	with adjustable height; it should allow the patient to rest forearms while seated and elbows flexed at 90°
Chair	-	-	with adjustable height if possible; it should allow the patient to touch the floor with the feet while seated with the hips and knees flexed at 90°
Stopwatch	-	-	-
CD or CD-ROM glued onto a piece of cardboard	-	-	-
10 coins	-	-	dimensions: 20 mm wide and 2 mm thick (10 euro cents or equivalent)
Lead pencil	-	-	-
Tennis ball	-	-	-
Sheets of A4 paper or equivalent	-	-	weight: 70-80g
Clipboard	-	-	-
Two small traffic cones	-	-	-
Tape	-	-	for marking arrows and stop
Line traced on the floor	-	-	2 centimeters wide and 6 meters long
Corridor	-	-	indoor, straight, up to 30 meters long