Алгоритмы машинного обучения для раннего обнаружения метастазов костей в экспериментальной модели крыс
Summary
Этот протокол был разработан для обучения алгоритма машинного обучения для использования комбинации параметров визуализации, полученных из магнитно-резонансной томографии (МРТ) и позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) в крысиной модели метастазов в кости рака молочной железы для выявления ранних метастатических заболеваний и прогнозирования последующего прогрессирования макрометастазы.
Abstract
Алгоритмы машинного обучения (ML) позволяют интеграцию различных функций в модель для выполнения задач классификации или регрессии с точностью, превышающей ее составляющие. Этот протокол описывает разработку алгоритма ML для прогнозирования роста макрометастазы костей молочной железы в крысиной модели до того, как какие-либо аномалии можно будет наблюдать стандартными методами визуализации. Такой алгоритм может способствовать выявлению ранних метастатических заболеваний (т.е. микрометастаза), которые регулярно пропускаются во время постановочных обследований.
Прикладная модель метастазов специфична для сайта, что означает, что у крыс метастазы развиваются исключительно в правой задней ноге. Скорость опухоли модели составляет 60%-80%, при этом макрометастасы становятся видимыми в магнитно-резонансной томографии (МРТ) и позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) в подмножестве животных через 30 дней после индукции, в то время как второй подмножество животных не имеет роста опухоли.
Начиная с изображений, полученных в более ранний момент времени, этот протокол описывает экстракции особенностей, которые указывают на васкуляризацию тканей обнаружены МРТ, метаболизм глюкозы ПЭТ / КТ, и последующее определение наиболее актуальных особенностей для прогнозирования макрометастатического заболевания. Эти функции затем подается в модели усредненные нейронной сети (avNNet), чтобы классифицировать животных в одну из двух групп: одна, которая будет развиваться метастазы, а другой, который не будет развиваться каких-либо опухолей. Протокол также описывает расчет стандартных диагностических параметров, таких как общая точность, чувствительность, специфичность, отрицательные/позитивные прогностический значения, коэффициенты вероятности и развитие операционной характеристики приемника. Преимуществом предлагаемого протокола является его гибкость, поскольку он может быть легко адаптирован для обучения множеству различных алгоритмов ML с регулируемыми комбинациями неограниченного числа функций. Кроме того, он может быть использован для анализа различных проблем в онкологии, инфекции и воспаления.
Introduction
Целью данного протокола является интеграция нескольких функциональных параметров визуализации из МРТ и ПЭТ/КТ в алгоритм M МЛ, усредненные по модели нейронной сети (avNNet). Этот алгоритм предсказывает рост макрометастазы в крысиной модели метастазов костей рака молочной железы в раннее время, когда макроскопические изменения внутри кости еще не видны.
До роста макрометастазы происходит вторжение костного мозга в рассеянные опухолевые клетки, обычно называемые микрометастатическимзаболеванием 1,,2. Это первоначальное вторжение можно считать ранним шагом в метастатических заболеваний, но, как правило, пропустили во время обычныхпостановочных обследований 3,4. Хотя имеющиеся в настоящее время методы визуализации не могут обнаружить микроинвазивность костного мозга при использовании в одиночку, было показано, что сочетание параметров изображения, дать информацию о васкуляризации и метаболическойактивности, былопоказано, что работает лучше 5 . Это дополнительное преимущество достигается путем объединения различных параметров изображения в avNNet, который является алгоритмом ML. Такой avNNet позволяет надежно прогнозировать образование макрометастазы костей до того, как побудут видны метастазы. Таким образом, интеграция биомаркеров изображений в avNNet может служить в качестве суррогатного параметра микроинвазивности костного мозга и ранних метастатических заболеваний.
Для разработки протокола была использована ранее описанная модель метастазов костей рака молочной железы уобнаженных крыс 6,,7,,8. Преимуществом этой модели является ее специфичность сайта, а это означает, что животные развивают костлявые метастазы исключительно в правой задней ноге. Тем не менее, уровень опухоли принять этот подход составляет 60%-80%, так что значительное число животных не развиваются какие-либо метастазы во время исследования. Используя такие методы визуализации, как МРТ и ПЭТ/КТ, наличие метастазов обнаруживается с 30-го дня после внравия (PI). В более ранние моменты времени (например, 10 PI) визуализация не проводит различия между животными, которые будут развиваться метастатические заболевания и те не будут (Рисунок 1).
AvNNet, обученный функциональным параметрам изображения, приобретенным на 10-й день PI, как описано в следующем протоколе, надежно предсказывает или исключает рост макрометастазы в течение следующих 3 недель. Нейронные сети объединяют искусственные узлы в разных слоях. В протоколе исследования функциональные параметры визуализации кровоснабжения костного мозга и метаболической активности представляют нижний слой, в то время как предсказание злокачественности представляет верхний слой. Дополнительный промежуточный слой содержит скрытые узлы, которые соединены как с верхним, так и с нижним слоем. Сила соединений между различными узлами обновляется во время тренировки сети для выполнения соответствующей задачи классификации с высокой точностью9. Точность такой нейронной сети может быть дополнительно увеличена за счет усреднения выходов нескольких моделей, в результате чего avNNet10.
Protocol
Representative Results
Discussion
Алгоритмы ML являются мощными инструментами, используемыми для интеграции нескольких прогностический элемент в комбинированную модель и получения точности, превышающей точность отдельных компонентов при использовании в одиночку. Тем не менее, фактический результат зависит от нескол…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Эта работа была поддержана Немецким исследовательским фондом (DFG, Центр совместных исследований CRC 1181, подпроект No02; Приоритетная программа «Бон», проекты BA 4027/10-1 и BO 3811), включая дополнительную поддержку сканирующих устройств (INST 410/77-1 FUGG и INST 410/93-1 FUGG), а также Инициативу по развивающимся полям (EFI) «Большая Тера» Фридриха-Александра-Университета Эрланген-Нюрнберга.
Materials
| Binocular Operating Microscope | Leica | NA | |
| ClinScan MR System | Bruker | NA | |
| DICOM Viewer | Horos | NA | www.horosproject.org |
| Excel: Spreadsheet | Microsoft | NA | |
| FCS | Sigma | F2442-500ML | |
| Gadovist | Bayer-Schering | NA | |
| Inveon PET/CT | Siemens | NA | |
| Inveon Research Workplace Software | Siemens Healthcare GmbH | NA | |
| IVIS Spectrum | PerkinElmer | NA | |
| MDA-MB-231 human breast cancer cells | American Type Culture Collection | N/A | |
| Open-source data visualization, machine learning and data mining toolkit. | Orange3, University of Ljubljana | NA | https://orange.biolab.si/ |
| RPMI-1640 | Invitrogen/ThermoFisher | 11875093 | |
| Trypsin | Sigma | 9002-07-7 | |
| Vevo 3100 | VisualSonics | NA |
Referências
- D’Oronzo, S., Brown, J., Coleman, R. The role of biomarkers in the management of bone-homing malignancies. Journal of Bone Oncology. 9, 1-9 (2017).
- Ellmann, S., Beck, M., Kuwert, T., Uder, M., Bäuerle, T. Multimodal imaging of bone metastases: From preclinical to clinical applications. Journal of Orthopaedic Translation. 3 (4), 166-177 (2015).
- Braun, S., Pantel, K. Clinical significance of occult metastatic cells in bone marrow of breast cancer patients. The Oncologist. 6 (2), 125-132 (2001).
- Braun, S., Rosenberg, R., Thorban, S., Harbeck, N. Implications of occult metastatic cells for systemic cancer treatment in patients with breast or gastrointestinal cancer. Seminars in surgical oncology. 20 (4), 334-346 (2001).
- Ellmann, S., et al. Prediction of early metastatic disease in experimental breast cancer bone metastasis by combining PET/CT and MRI parameters to a Model-Averaged Neural Network. Bone. 120, 254-261 (2018).
- Bäuerle, T., Komljenovic, D., Berger, M. R., Semmler, W. Multi-modal imaging of angiogenesis in a nude rat model of breast cancer bone metastasis using magnetic resonance imaging, volumetric computed tomography and ultrasound. Journal of Visualized Experiments. (66), e4178 (2012).
- Merz, M., Komljenovic, D., Semmler, W., Bäuerle, T. Quantitative contrast-enhanced ultrasound for imaging antiangiogenic treatment response in experimental osteolytic breast cancer bone metastases. Investigative Radiology. 47 (7), 422-429 (2012).
- Bäuerle, T., et al. Characterization of a rat model with site-specific bone metastasis induced by MDA-MB-231 breast cancer cells and its application to the effects of an antibody against bone sialoprotein. International Journal of Cancer. 115 (2), 177-186 (2005).
- Patel, J., Goyal, R. Applications of Artificial Neural Networks in Medical Science. Current Clinical Pharmacology. 2 (3), 217-226 (2008).
- Naftaly, U., Intrator, N., Horn, D. Optimal ensemble averaging of neural networks. Network: Computation in Neural Systems. 8 (3), 283-296 (1997).
- Bäuerle, T., Merz, M., Komljenovic, D., Zwick, S., Semmler, W. Drug-induced vessel remodeling in bone metastases as assessed by dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging and vessel size imaging: A longitudinal in vivo study. Clinical Cancer Research. 16 (12), 3215-3225 (2010).
- Cheng, C., et al. Evaluation of treatment response of cilengitide in an experimental model of breast cancer bone metastasis using dynamic PET with 18F-FDG. Hellenic Journal of Nuclear Medicine. 14 (1), 15-20 (2011).
- Marturano-Kruik, A., et al. Human bone perivascular niche-on-a-chip for studying metastatic colonization. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 115 (6), 1256-1261 (2018).
- Sonntag, E., et al. In vivo proof-of-concept for two experimental antiviral drugs, both directed to cellular targets, using a murine cytomegalovirus model. Antiviral Research. 161, 63-69 (2019).
- . Horos – Free DICOM Medical Image Viewer | Open-Source Available from: https://www.horosproject.org/ (2015)
- . RStudio Team RStudio: Inteegrated Development for R Available from: https://rstudio.com (2015)
- Demšar, J., et al. Orange: Data Mining Toolbox in Python. Journal of Machine Learning Research. 14, 2349-2353 (2013).
- Saeys, Y., Inza, I., Larrañaga, P. A review of feature selection techniques in bioinformatics. Bioinformatics. 23 (19), 2507-2517 (2007).
- . CRAN – Package caret Available from: https://cran.r-project.org/web/packages/caret/index.html (2016)
- . CRAN: Package xgboost – Extreme Gradient Boosting Available from: https://cran.r-project.org/web/packages/xgboost/ (2019)
- Fernández-Delgado, M., Cernadas, E., Barro, S., Amorim, D., Fernández-Delgado, A. Do we Need Hundreds of Classifiers to Solve Real World Classification Problems. Journal of Machine Learning Research. 15, 3133-3181 (2014).
- Hira, Z. M., Gillies, D. F. A Review of Feature Selection and Feature Extraction Methods Applied on Microarray Data. Advances in Bioinformatics. 2015, 198363 (2015).
- Sánchez-Maroño, N., Alonso-Betanzos, A., Tombilla-Sanromán, M. Filter methods for feature selection – A comparative study. Lecture Notes in Computer Science (including subseries Lecture Notes in Artificial Intelligence and Lecture Notes in Bioinformatics). 4881, 178-187 (2007).
- Cawley, G. C., Talbot, N. L. C. C. Fast exact leave-one-out cross-validation of sparse least-squares support vector machines. Neural Network. 17 (10), 1467-1475 (2004).
- Forghani, R., et al. Radiomics and Artificial Intelligence for Biomarker and Prediction Model Development in Oncology. Computational and Structural Biotechnology Journal. 17, 995-1008 (2019).
- Jaffe, C. C. Measures of response: RECIST, WHO, and new alternatives. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. 24 (20), 3245-3251 (2006).
- Lambin, P., et al. Radiomics: Extracting more information from medical images using advanced feature analysis. European Journal of Cancer. 48 (4), 441-446 (2012).
- Gillies, R. J., Kinahan, P. E., Hricak, H. Radiomics: Images are more than pictures, they are data. Radiology. 278 (2), 563-577 (2016).
- Nioche, C., et al. Lifex: A freeware for radiomic feature calculation in multimodality imaging to accelerate advances in the characterization of tumor heterogeneity. Pesquisa do Câncer. 78 (16), 4786-4789 (2018).
- Ellmann, S., et al. Application of machine learning algorithms for multiparametric MRI-based evaluation of murine colitis. PLOS ONE. 13 (10), 0206576 (2018).
