慢性ストレスは、マウスのY迷路バリアタスクにおける努力関連選択行動をシフトさせる
Summary
Y迷路バリアタスクは、報酬のために努力を費やす動機を調べる行動テストです。ここでは、この行動を伴う慢性コルチコステロンや社会的敗北ストレスを含む複数の十分に検証された慢性ストレッサーの検査と、女性に有効な新しい慢性非差別的社会的敗北ストレス(CNSDS)について議論する。
Abstract
気分障害, 大うつ病性障害を含む, 慢性的なストレスによって沈殿することができます。.Y迷路バリアタスクは、努力を費やして報酬を得るための動機を測定する努力関連の選択テストです。マウスでは、慢性的なストレス暴露は、ストレスのないマウスと比較して、より価値の低い報酬が自由に利用できる場合、より高い値の報酬のために働く動機に大きな影響を与えます。ここでは、Y迷路バリアタスクにおける努力的な対応の変化を生み出す慢性コルチコステロン投与パラダイムについて説明する。Y迷路タスクでは、片方の腕には4つの食品ペレットが含まれ、もう片方の腕には2つのペレットしか含み合いません。マウスが高報酬アームを選択することを学んだ後、徐々に高さの高さの障壁が複数のテストセッションにわたって高報酬アームに導入されます。残念ながら、ほとんどの慢性ストレスパラダイム(コルチコステロンおよび社会的敗北を含む)は雄マウスで開発され、雌マウスでは効果が低い。そこで、我々は、男性と女性の両方のマウスに有効であるストレスパラダイムである慢性非差別的社会的敗北ストレス(CNSDS)についても議論する。男性マウスと雌マウスの複数の異なる慢性ストレッサーと翻訳関連行動タスクの使用の増加を組み合わせた結果を繰り返し、慢性ストレスがどのように気分障害を引き起こすかについての理解を深めるのに役立ちます。
Introduction
今日の社会では、うつ病や不安などの気分障害が非常に蔓延しています。何十年もの作業は、これらの複雑な障害を研究するために改善された治療法と関連するげっ歯類モデルを継続的に探し求めてきました 1.慢性ストレスはうつ病のような気分障害の要因である2.そのため、慢性社会的敗北ストレス(SDS)や慢性コルチコステロン投与(CORT)などの慢性ストレスパラダイムは、雄マウスで開発され、慢性ストレス暴露の神経生物学的および行動効果を評価するために広く使用されています。慢性的なストレス効果を評価するための最も広く使用されている行動テストには、上昇プラス迷路、オープンフィールド、および新規性抑制された摂食、または強制水泳テストなどの抗うつ薬の有効性などの回避行動に関連するタスクが含まれます。しかし、げっ歯類におけるこれらの行動は間違いなく顔を欠き、さらに重要なことに、うつ病などの人間の障害に対する予測的妥当性と翻訳的関連性を欠いている。
一般的な慢性ストレスパラダイム、慢性予測不可能軽度ストレス(CUMS)は、ショ糖好み3などの行動を用いて広範囲に検証されている。CUMS は水と比較して 1% スクロース溶液の好みを減らし、歴史的にアンヘドニア関連の行動4,,5として解釈されます。しかし、このショ糖好みの低下は、大うつ病性障害66,77を有するヒトでは認められない。さらに、スクロースの好みは、努力的な報酬動機の研究を可能にしません。
最近、いくつかの研究は、モチベーションと報酬88、99に関連する他の行動に焦点を移しています。人間とげっ歯類の両方で比較的類似した行動評価を行うことができるため、これらのタスクは有望な翻訳価値を有する。ここでは、報酬のための努力を行うための動機を測定するY迷路バリア行動タスクにおけるCORTとSDSパラダイムとその効果について説明します。次に、雄マウスと雌マウスの両方に有効な慢性非差別的社会的敗北ストレス(CNSDS)を開発した新しい慢性ストレスパラダイムについて議論する。
慢性コルチコステロン投与(CORT)は、実際のストレス暴露なしに慢性的なストレスを模倣するように設計されたパラダイムです。ストレスによる視床下部下垂体副腎軸の活性化は,、マウス13,14におけるヒト1410、11、1211,12およびコルチコステロンにおける副10腎ステロイドコルチゾールの内因性放出をもたらす。少なくとも4週間の成人雄マウスの飲料水を介したコルチコステロンの送達は、オープンフィールド、上昇プラス迷路、および新規性抑制された摂,食10、11、12、13、14、15、16,11,12,などの回避タスクにおいて不適応な行動応答をもたらす。13,1415,16興味深いことに、CORTは、インストゥルメンタル,タスク16、17、18、19,17の報酬処理にも影響を与,18えます。ここで説明するCORTパラダイムは、強制泳ぎ15などの急性ストレッサーによって生成されたものより5倍以上少ない100 ng/mL CORT未満の一貫した血清濃度を生成する。したがって、慢性CORT投与は高コルチゾール血症を引き起こす可能性は低い。慢性CORTは雄マウス20にしか有効ではないが、最近はY迷路バリアタスク21における手間の強い応答の変化を生み出していることを実証した。我々の知る限りでは、これは、慢性ストレスが雄マウス21における努力関連選択行動に及ぼす影響を調べる最初の研究の一つであった。ある以前の研究は、ラット22の努力ベースの意思決定に対する急性抑制ストレスの影響を最初に実証した。努力関連の選択行動では、動物は価値の高い報酬のために努力するか、より自由に利用できる価値の低い報酬を受け入れることを選択します。ヒトにおいて、報酬タスク(EEfRT)に対する労力支出は、マウス23における努力関連選択タスクに類似するように開発されたコンピュータゲームである。うつ病は、EEfRTで不適応な応答をもたらす(価値の高い報酬のためのハードタスクを選択する可能性が低下)。したがって、げっ歯類の作業に関連する選択タスクは、その翻訳の関連性のために特に興味深いものです。
慢性社会的敗北ストレス(SDS)は、雄マウスでより広く使用されている前臨床ストレスモデルの1つです。これは、大規模で積極的な引退したブリーダーCD-1雄が実験マウス(典型的にはC57BL/6J)を5分の毎日のセッション24で攻撃する10日間のプロトコルです。これは、実験マウスのサブセットにおける強い不適応行動表現型を生成する。社会的相互作用テストは、マウスを敗北ストレスの回復力のある集団または影響を受けやすい集団に成層するために使用され、いくつかの研究は、ストレスの依存と感受性の根底にある分子および神経回路メカニズムを調査するためにSDSのこのユニークな特性を使用しています。ここでは、Cort パラダイムの詳細と、Y迷路バリア行動タスクの実装について説明します。また、Y迷路バリアタスクにおけるSDS効果についても説明します。Y迷路バリアタスクは、主にラットで使用されるT迷路バリアタスクに基づいており、迷路88、9、259,25の2つの腕に存在する高い報酬または低い報酬に対する努力を費やす動機を測定するために主に使用される。この作業は、マウス26においてカフェインまたはドーパミンアンタゴニストを投与したマウスにおける手間の反応を研究するためにも実施されている。げっ歯類は、より高い報酬値のために迷路の片腕の高さを徐々に増加させる障壁を登ることによってより大きな努力を費やすことができるか、典型的には4つの報酬ペレット、または迷路の他の腕にわずか2報酬ペレットを受け取るために大幅に少ない労力を費やします9.10日間の社会的敗北パラダイムは、約30日間続く影響を受けやすいマウスに堅牢な不適応表現型を生成するので、この30日間の期間内のすべての実験を完了するために、Y迷路バリアタスクをより迅速に訓練および試験する動物に変更しました。そこで、慢性ストレスにさらされたマウスの報酬に対する努力を費やす動機を測定するために、凝縮されたトレーニングセッションと単一のバリアテストセッションを含むY迷路バリア行動タスクプロトコルについても詳しく説明します。
残念ながら、慢性コルチコステロンと慢性的な社会的敗北ストレスの両方が雄マウスで発症し、雌マウスでは効果が低い。これは、女性がうつ病などの気分障害と診断される可能性が男性よりも高いとして、非常に問題です 1.SDSへの巧妙な適応は雌マウスの使用を許可しているが困難な手術または退屈な尿の収集26、27,27を必要としている。我々は最近、慢性的な非差別的社会的敗北ストレス(CNSDS)と呼ばれるSDSパラダイムへの簡単な変更について説明した。CNSDSは、実験的な雄マウスと雌マウス28の両方の感受性および弾力性のある階層化を可能にする。CNSDSにさらされた雌と雄の両方の影響を受けやすいマウスは、上昇プラス迷路とオープンフィールドの中心におけるオープンアームの回避の増加を示し、新規性抑制された給餌で食べるために遅延の増加を示す。CNSDSはまた、両方の男女が敗北セッションで組み合わされるため、SDSへの他の変更よりも効率的です。これは、プロトコルを完了するために必要な時間と労力の関連する増加なしに実験マウスの収量を増加させます。したがって、この原稿は、最近開発された慢性ストレスパラダイムの詳細なプレゼンテーションで結論付けます。
Protocol
Representative Results
Discussion
慢性CORTパラダイムは飲料水中に一定のCORT用量を提供するが、経験からマウスが消費する量に多少のばらつきがある。また、総ケージに対してのみ消費を評価することができ、また、ケージ内のマウスの数に基づいて平均を取る。さらに、ボトルの重量を量ったり、行動検査のためにマウスを移管したり、新鮮なケージに変更したりする場合に、こぼれが起こる可能性があります。しかし、?…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
著者らは、Y迷路、障壁、社会的敗北ケージを構築してくれたトーマス・グレースに感謝したいと考えています。著者らは、ジェイ・リー、カリーナ・ステック、プラチ・スリヴァスタヴァのデータ収集に対する支援に感謝したいと考えています。この作品は、NIMHグラントR01 MH112861(BAS)によって資金提供されました。
Materials
| Acrylic Sheet | McMaster Carr | 8560K215 | Clear, 3/16" thick, 24" X 36" |
| Beta-cyclodextrin | Sigma-Aldrich | C4767 | 500 mg |
| C57BL/6J Mice | Jackson Labs | 000664 | Adults age 7-8 weeks |
| Corticosterone | Sigma-Aldrich | C2505 or C27840 | 100 or 500 mg |
| Male CD-1 Mice | Charles River | 022 | "Retired Breeders" |
| PVC Acrylic Sheet | McMaster Carr | 8560K215 | White, 3/16" thick, 48" X 48" |
| Solidstate Ultrasonic Cleaner | Fisher Scientific | FS-28 | Must reach 40 kHz |
| Steel Wire Cloth | McMaster Carr | 9219T143 | 1 ft X 2 ft |
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