만성 스트레스는 마우스의 Y-미로 장벽 작업에서 노력과 관련된 선택 행동을 변화시합니다.
Summary
Y-미로 장벽 작업은 보상을 위한 노력을 소비하는 동기를 검사하는 행동 테스트입니다. 여기에서는 만성 코르티코스테론과 사회적 패배 스트레스를 비롯한 여러 가지 잘 검증된 만성 스트레스와 여성에게 효과적인 새로운 만성 비차별적 사회적 패배 스트레스(CNSDS)를 테스트하는 데 대해 논의합니다.
Abstract
주요 우울증 장애를 포함 하 여 기분 장애, 만성 스트레스에 의해 침전 될 수 있습니다. Y-미로 장벽 작업은 노력을 소비하고 보상을 받을 동기를 측정하는 노력 관련 선택 테스트입니다. 마우스에서 만성 스트레스 노출은 스트레스가 없는 마우스에 비해 더 적은 가치 보상이 자유롭게 제공될 때 더 높은 가치 보상을 위해 일하도록 동기 부여에 크게 영향을 미칩니다. 여기서 우리는 Y-미로 장벽 작업에 대한 노력의 변화를 낳는 만성 코르티코스테론 관리 패러다임을 설명합니다. Y-미로 작업에서 한 팔에는 4개의 음식 펠릿이 포함되어 있으며, 다른 팔에는 2개의 펠릿만 포함되어 있습니다. 마우스가 높은 보상 팔을 선택하는 법을 배운 후, 점진적으로 높이가 증가하는 장벽은 여러 테스트 세션을 통해 높은 보상 팔에 도입됩니다. 불행히도, 대부분의 만성 스트레스 패러다임 (코르티코스테론 및 사회적 패배를 포함) 남성 마우스에서 개발 하 고 여성 마우스에서 덜 효과적이다. 따라서, 우리는 또한 만성 비 차별적 사회적 패배 스트레스 (CNSDS), 우리가 개발하고 있는 스트레스 패러다임은 남성과 여성 마우스 둘 다에 효과적이다 토론합니다. 남성과 여성 마우스에서 여러 개의 별개의 만성 스트레스와 함께 반복 결과 번역 관련 행동 작업의 증가 사용과 결합 하는 어떻게 만성 스트레스 기분 장애를 침전시킬 수 있는 이해를 발전 하는 데 도움이 될 것입니다.
Introduction
우울증과 불안과 같은 기분 장애는 오늘날의 사회에서 매우 널리 퍼져 있습니다. 수십 년의 작업은 지속적으로 이러한 복잡한 장애를 연구하기 위해 개선 된 치료 및 관련 설치류 모델을검색했다 1. 만성 스트레스는 우울증 과 같은 기분 장애에 대 한 기여 요인2. 따라서 만성 사회적 패배 스트레스(SDS) 및 만성 코르티코스테론 투여(CORT)와 같은 만성 스트레스 패러다임은 남성 마우스에서 개발되었으며, 현재 만성 스트레스 노출의 신경생물학적 및 행동 효과를 평가하는 데 널리 사용되고 있다. 만성 스트레스 효과를 평가하기 위한 가장 널리 사용되는 행동 테스트에는 고가의 미로, 오픈 필드 및 참신억제 수유와 같은 회피 행동과 관련된 작업 또는 강제 수영 테스트와 같은 항우울제 효능이 포함됩니다. 그러나 설치류의 이러한 행동은 틀림없이 얼굴이 부족하며, 더 중요한 것은 우울증과 같은 인간 질환에 대한 예측 타당성 및 번역 관련성이 부족하다는 것입니다.
인기 있는 만성 스트레스 패러다임, 만성 예측할 수 없는 가벼운 스트레스(CUMS)는 자당 선호도3과같은 행동을 광범위하게 사용하여 검증되었습니다. CUMS는 물에 비해 1% 자당 용액에 대한 선호도를 감소시키고 역사적으로 안도니아 관련 동작4,,5로해석된다. 그러나, 자당 선호도에 있는 이 감소는 중요한 우울장애를 가진 인간에서 관찰되지 않습니다6,,7. 또한, 자당 특혜는 노력 보상 동기의 연구를 허용하지 않습니다.
최근, 일부 연구는 동기 부여와8보상8,9와관련된 다른 행동에 초점을 이동했다. 상대적으로 유사한 행동 평가는 인간과 설치류 모두에서 수행 될 수 있기 때문에 이러한 작업은 유망한 번역 값을 가지고있다. 여기에서는 보상을 위한 노력을 기울이기 위한 동기부여를 측정하는 Y-미로 장벽 행동 작업에서 CORT 및 SDS 패러다임과 그 효과를 설명합니다. 그런 다음 우리가 개발한 새로운 만성 스트레스 패러다임, 만성 비 차별적 사회적 패배 스트레스 (CNSDS)에 대해 논의합니다.
만성 코르티코스테론 투여 (CORT)는 실제 스트레스 노출없이 만성 스트레스를 모방하도록 설계된 패러다임입니다. 시상 하부 -뇌하수체-부신축의 활성화는 인간에서 부신 스테로이드 코티솔의 내인성 방출을 초래하여10,,,11,12 및 corticosterone 마우스에서13,,14. 적어도 4주 동안 성인 남성 마우스의 식수를 통해 코르티코세론을 전달하면 개방장, 고액,플러스 미로, 참신억제수10,,10,11,,12,13,,14,15,16등의회피 작업에서 부적응성 행동 반응이 발생한다. 흥미롭게도, CORT는,또한 기악 작업16,17,18,,19에서보상 처리에 영향을 미친다., 여기에 설명된 CORT 패러다임은 100 ng/mL CORT 이하의 일관된 혈청 농도를 생성하며, 이는 강제수영(15)과같은 급성 스트레스에 의해 생성된 것보다 5배 이상 적습니다. 따라서 만성 CORT 투여는 고고체혈증을 유발할 가능성이 낮습니다. 만성 CORT는 남성마우스(20)에서만효과적이지만, 최근에는 Y-미로 장벽작업(21)에서힘있는 반응에 견고한 변화를 일으킨다는 것을 입증했습니다. 우리의 지식에, 이것은 남성 마우스에 있는 노력 관련 선택 행동에 만성 스트레스의 효력을 검토하는 첫번째 연구 결과의 한개이었습니다21. 한 이전 연구는 먼저쥐22의노력 기반 의사 결정에 급성 구속 스트레스의 영향을 보여 주었다. 노력 과 관련된 선택 행동에서, 동물은 고부가가치 보상을 위해 노력을 기울이거나 더 자유롭게 사용할 수있는 낮은 가치의 보상을 수락하기로 결정합니다. 인간에서 보상 작업(EEfRT)에 대한 노력 지출은마우스(23)의노력 관련 선택 작업과 유사하게 개발된 컴퓨터 게임이다. 우울증은 EEfRT에 있는 적응형 반응 귀착됩니다 (고부가가치 보상에 대한 어려운 작업을 선택하는 가능성 감소). 따라서 설치류의 노력 관련 선택 작업은 번역 관련성 때문에 특히 흥미롭습니다.
만성 사회적 패배 스트레스 (SDS)는 남성 마우스에서 보다 널리 사용되는 전임상 스트레스 모델 중 하나입니다. 그것은 10 일 프로토콜 어디 큰, 공격적인 은퇴 개종 CD-1 남성 공격 실험 마우스, 일반적으로 C57BL/6J, 5 분 매일 세션24. 이것은 실험마우스의 하위 집합에 있는 강력한 적응성 행동 표현형을 생성합니다. 사회적 상호 작용 시험은 패배 스트레스에 탄력또는 영향을 받기 쉬운 인구로 마우스를 계층화하는 데 사용되며, 여러 연구는 스트레스 의존과 감수성의 근본적인 분자 및 신경 회로 메커니즘을 조사하기 위해 SDS의 이 독특한 특성을 사용했습니다. 여기에서는 CORT 패러다임의 세부 사항과 Y-미로 장벽 행동 작업에 대한 구현에 대해 설명합니다. 우리는 또한 Y-미로 장벽 작업에 SDS 효과에 대해 논의합니다. Y-미로 장벽 작업은 주로 쥐에 사용되는 T-미로 장벽 작업을 기반으로하며, 주로 쥐가 미로,8,9,925의두 팔에 존재하는 높고 낮은 보상에 대한 노력을 소비하는 동기를 측정합니다. 이 작업은 또한 마우스에서 카페인 또는 도파민 길항제를 투여한 마우스에서 열심히 반응하는 것을 연구하기 위해 구현되었다26. 설치류는 더 높은 보상 값을 위해 미로의 한 팔에 점진적으로 높이증가의 장벽을 등반하여 더 큰 노력을 소비 할 수 있습니다, 일반적으로 4 보상 펠릿, 또는 미로의 다른 팔에 훨씬 적은 노력을 소비만 2 보상 펠릿9. 10일 사회적 패배 패러다임은 약 30일 동안 지속되는 취약한 쥐에서 강력한 적응형 표현형을 생성하므로, 30일 기간내에모든 실험을 완료하기 위해 Y-미로 장벽 작업을 보다 신속하게 훈련하고 테스트하도록 수정하였다. 따라서, 여기에서우리는 또한 만성 스트레스 노출 마우스에 있는 보상을 위한 노력을 소모하기 위하여 동기를 측정하기 위하여 응축된 훈련 세션 및 단 하나 장벽 시험 세션을 포함하는 Y-미로 장벽 행동 작업 프로토콜을 상세히 설명합니다.
불행히도, 만성 코르티코스테론과 만성 사회적 패배 스트레스는 남성 마우스에서 개발되었으며 여성 마우스에서 덜 효과적입니다. 이것은 여자가 불경기1와같은 기분 장애로 진단될 남자 보다는 확률이 높기 때문에 높게 문제가 됩니다. SDS에 영리한 적응은 여성 마우스에서 사용을 허용하지만 어려운 수술이나 지루한 소변 수집26,,27을필요로한다. 우리는 최근에 만성 비 차별적 사회적 패배 스트레스 (CNSDS)에게 불린 SDS 패러다임에 대한 간단한 수정을 기술했습니다. CNSDS는 실험적인 남성 과 여성마우스(28)의민감하고 탄력적인 계층화를 허용한다. CNSDS에 노출된 암컷과 남성 용해성 마우스 모두 높은 플러스 미로와 열린 필드에 있는 중앙에 있는 열린 무기의 증가한 회피를 보여주고 참신억제된 먹이에서 먹기 위하여 증가한 대기 시간을 표시합니다. CNSDS는 또한 SDS에 대한 다른 수정보다 더 효율적이며, 남녀모두 패배 세션에서 결합되기 때문에. 이것은 프로토콜을 완료하는 데 필요한 시간과 노력의 관련 된 증가 없이 실험 마우스의 증가 수율 결과. 따라서, 우리는 최근 개발 된 만성 스트레스 패러다임의 심층적 인 프리젠 테이션으로이 원고를 결론을 내립니다.
Protocol
Representative Results
Discussion
만성 CORT 패러다임은 식수에서 일정한 CORT 복용량을 제공하지만, 경험에서 마우스에 의해 소비 되는 양에 약간의 가변성이 있을 수 있습니다. 또한, 소비는 전체 케이지에 대해서만 평가될 수 있으며, 케이지내의 마우스 수에 따라 평균적인 채취를 받을 수 있다. 또한, 유출은 병을 계량하거나, 행동 테스트를 위해 마우스를 옮기거나, 신선한 케이지로 변경할 때 발생할 수 있습니다. 그러나 차량 ?…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
저자는 Y-미로, 장벽, 사회적 패배 케이지를 건설한 토마스 그레이스에게 감사를 표하고 싶습니다. 저자는 제이 리, 카리나 스텍, 프라치 스리바스타바에게 데이터 수집에 도움을 주신 것에 대해 감사드립니다. 이 작품은 NIMH 그랜트 R01 MH112861 (BAS)에 의해 투자되었다.
Materials
| Acrylic Sheet | McMaster Carr | 8560K215 | Clear, 3/16" thick, 24" X 36" |
| Beta-cyclodextrin | Sigma-Aldrich | C4767 | 500 mg |
| C57BL/6J Mice | Jackson Labs | 000664 | Adults age 7-8 weeks |
| Corticosterone | Sigma-Aldrich | C2505 or C27840 | 100 or 500 mg |
| Male CD-1 Mice | Charles River | 022 | "Retired Breeders" |
| PVC Acrylic Sheet | McMaster Carr | 8560K215 | White, 3/16" thick, 48" X 48" |
| Solidstate Ultrasonic Cleaner | Fisher Scientific | FS-28 | Must reach 40 kHz |
| Steel Wire Cloth | McMaster Carr | 9219T143 | 1 ft X 2 ft |
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