בניית חיישן אנדוסקופי התומך באנדוסקופיה לניטור pH עם מקלט מבוסס דיודת סטוקי עם אפס הטיה
Summary
כתב היד מציג חיישן pH מושתל מיניאטורי עם פלט אלחוטי מווסת ASK יחד עם מעגל מקלט פסיבי לחלוטין המבוסס על דיודות שוטקי עם אפס הטיה. פתרון זה יכול לשמש כבסיס לפיתוח של מכשירי טיפול electrostimulation מכויל in vivo לניטור pH אמבולטורי.
Abstract
ניטור pH אמבולטורי של ריפלוקס פתולוגי הוא הזדמנות להתבונן בקשר בין הסימפטומים לבין חשיפה של הוושט צרבת או לא חומצי. מאמר זה מתאר שיטה לפיתוח, ייצור והשתלה של חיישן pH זעיר התומך אלחוטית. החיישן מתוכנן להיות מושתל אנדוסקופי עם קליפ hemostatic יחיד. מקלט פסיבי לחלוטין המבוסס על דיודת שוטקי עם אפס הטיה נבנה ונבדק גם הוא. כדי לבנות את ההתקן, נעשה שימוש בלוח מעגלים מודפס דו-שכבתי וברכיבים מחוץ למדף. מיקרו-בקר זעיר עם ציוד היקפי אנלוגי משולב משמש כקצה קדמי אנלוגי לחיישן טרנזיסטור בעל אפקט שדה רגיש ליונים (ISFET) ולייצור אות דיגיטלי המועבר עם שבב משדר משרעת. ההתקן מופעל על-ידי שני תאים אלקליין ראשיים. המכשיר המושתל בעל נפח כולל של 0.6 ס”מ ומשקל של 1.2 גרם, וביצועיו אומתו במודל ex vivo (ושט חזירי ובטן). לאחר מכן, מקלט פסיבי בעל טביעת רגל קטנה, אשר ניתן לשלב בקלות במקלט חיצוני או במומחה הנוירוסטימולטור המושתל, נבנה והוכח כמקבל את אות ה- RF מהשתל כאשר הוא נמצא בסמיכות (20 ס”מ) אליו. הגודל הקטן של החיישן מספק ניטור pH רציף עם חסימה מינימלית של הוושט. החיישן יכול לשמש בפועל קליני שגרתי לניטור pH הוושט 24/96 h ללא צורך להכניס קטטר לאף. אופיו “בעל הספק אפס” של המקלט מאפשר גם שימוש בחיישן לכיול אוטומטי של התקני גירוי עצבי של הוושט התחתון. בקרה פעילה מבוססת חיישנים מאפשרת פיתוח אלגוריתמים מתקדמים כדי למזער את האנרגיה המשמשת להשגת תוצאה קלינית רצויה. אחת הדוגמאות של אלגוריתם כזה תהיה מערכת לולאה סגורה לטיפול ברמת גירוי עצבי לפי דרישה של מחלת ריפלוקס גסטרו-ושט (GERD).
Introduction
קונצנזוס מונטריאול מגדיר מחלת ריפלוקס gastroesophageal (GERD) כמו “מצב המתפתח כאשר refluxing התוכן של הבטן גורם לתסמינים לא נעימים ו /או סיבוכים”. זה עשוי להיות קשור לסיבוכים ספציפיים אחרים כגון ההחמרות הוושט, הוושט של בארט, או אדנוקרצינומה הוושט. GERD משפיע על כ-20% מהאוכלוסייה הבוגרת, בעיקר במדינות עם מצב כלכלי גבוה1.
ניטור חומציות אמבולטורי של ריפלוקס פתולוגי (זמן חשיפה לחומצה של יותר מ -6%) מאפשר לנו להבחין בין הסימפטומים לבין ריפלוקס גסטרו-ושט חומצי או לא חומצי2,3. בחולים שאינם מגיבים לטיפול PPI (מעכב משאבת פרוטון), ניטור pH יכול לענות אם זה ריפלוקס גסטרו-ושט פתולוגי ומדוע המטופל אינו מגיב לטיפול PPI סטנדרטי. אפשרויות ניטור pH ועכבות שונות מוצעות כעת. אחת האפשרויות החדשות יותר היא ניטור אלחוטי באמצעות התקנים מושתלים4,5.
GERD קשורה עם הפרעת הסוגר הוושט התחתון (LES), שבו הצירים המוצגים במהלך מנומטריה הוושט אינם פתולוגיים אבל יש משרעת מופחתת GERD לטווח ארוך. LES מורכב שריר חלק ושומר על התכווצויות טוניק בשל גורמים מיוגניים ונוירוגניים. זה מרגיע בשל עיכוב בתיווך vagal מעורבים תחמוצת החנקן כמו נוירוטרנסמיטר6.
גירוי חשמלי עם שני זוגות של אלקטרודות הוכח להגדיל את זמן ההתכווצות של LES במודל ריפלוקס כלבים7. הרפיה של LES כולל הלחץ שיורית במהלך הבליעה לא הושפעו גירוי בתדר נמוך וגבוה כאחד. גירוי בתדר גבוה הוא בחירה ברורה מכיוון שהוא דורש פחות כוח ומאריך את חיי הסוללה.
למרות טיפול אלקטרוסטימולציה (ET) של הסוגר הוושט התחתון הוא מושג חדש יחסית בטיפול בחולים עם GERD, טיפול זה הוכח להיות בטוח ויעיל. צורה זו של טיפול הוכח לספק הקלה משמעותית ומתמשכת מן הסימפטומים של GERD תוך ביטול הצורך בטיפול PPI והפחתת חשיפה חומצה הוושט8,9,10.
חיישן ה- pH החדיש הנוכחי לאבחון GERD הוא התקן בראבו11,12. בנפח מוערך של 1.7 cm3, זה יכול להיות מושתל ישירות לתוך הוושט עם או בלי משוב אנדוסקופי חזותי ומספק 24 שעות + ניטור של pH בוושט.
בהתחשב בכך טיפול electrostimulation היא אחת החלופות המבטיחות ביותר לטיפול GERD לא מגיב לטיפול סטנדרטי8,13, זה הגיוני לספק את הנתונים מחיישן ה- pH לנוירוסטימולטור. המחקר האחרון מראה דרך ברורה להתפתחות עתידית בתחום זה אשר יוביל מכשירים מושתלים All-in-One נוקשים אשר ישכון באתר של גירוי עצבי14,15. לשם כך, ISFET (טרנזיסטור אפקט שדה רגיש יונים) הוא אחד הסוגים הטובים ביותר של חיישנים בגלל אופיו הזעיר, האפשרות של שילוב על שבב של אלקטרודה ייחוס (זהב במקרה זה), ורגישות גבוהה מספיק. על סיליקון, ISFET דומה למבנה של MOSFET סטנדרטי (תחמוצת מתכת מוליך למחצה שדה אפקט טרנזיסטור). עם זאת, השער, המחובר בדרך כלל למסוף חשמלי, מוחלף בשכבה של חומר פעיל במגע ישיר עם הסביבה. במקרה של ISFETs רגישים ל- pH, שכבה זו נוצרת על ידי סיליקון nitride (Si3N4)16.
החיסרון העיקרי של מכשירים מושתלים אנדוסקופיים הוא המגבלה המובנית של גודל הסוללה, אשר עלול להוביל לאורך חיים מופחת של מכשירים אלה או להניע את היצרנים לפתח אלגוריתמים מתקדמים שיספקו את האפקט הנדרש בעלות אנרגיה נמוכה יותר. אחת הדוגמאות של אלגוריתם כזה תהיה מערכת לולאה סגורה לטיפול בגינוי עצבי לפי דרישה של GERD. בדומה למוני גלוקוז רציפים (CGM) + מערכות משאבת אינסולין17, מערכת כזו תעסיק חיישן pH בוושט או חיישן אחר כדי לזהות את הלחץ הנוכחי של הסוגר הוושט התחתון יחד עם יחידת גירוי עצבי.
התגובה לטיפול גירוי עצבי ואת הדרישות עבור דפוסי גירוי עצבי יכול להיות אינדיבידואלי13. לכן, חשוב לפתח חיישנים עצמאיים שיכולים לשמש לאבחון ואפיון של תפקוד לקוי או להשתתף באופן פעיל בכיול מערכת גירוי עצבי על פי הדרישות האישיות של החולים18. חיישנים אלה צריכים להיות קטנים ככל האפשר כדי לא להשפיע על הפונקציונליות הרגילה של האיבר.
כתב יד זה מתאר שיטה של עיצוב וידוק של חיישן pH מבוסס ISFET עם משדר משרעת-shifting (ASK) ומקלט פסיבי בעל טביעת רגל קטנה. בהתבסס על הארכיטקטורה הפשוטה של הפתרון, נתוני ה- pH יכולים להתקבל על ידי מקלט חיצוני או אפילו neurostimulator מושתל ללא כל נפח משמעותי או עונש כוח. אפנון ASK נבחר בשל אופיו של המקלט הפסיבי, המסוגל לזהות רק כוח אות RF שהתקבל (המכונה לעתים קרובות “עוצמת אות שהתקבלה”). התרשים הסכמטי, המוטבע כחומר משלים, מציג את בניית ההתקן. הוא מופעל ישירות משתי סוללות אלקליין AG1, המספקות מתח בין 2.0-3.0 V (בהתבסס על מצב הטעינה). הסוללות מפעילות את המיקרו-בקר הפנימי, המשתמש ב- ADC (ממיר אנלוגי לדיגיטלי), DAC (ממיר דיגיטלי לאנלוגי), מגבר תפעול פנימי וציוד FVR (ייחוס במתח קבוע) כדי להטות את חיישן ה- pH של ISFET. מתח “שער” וכתוצאה מכך (אלקטרודה התייחסות הזהב) הוא פרופורציונלי ל- pH של הסביבה שמסביב. זרם זהות יציב מסופק על ידי נגד חישת R2 בצד נמוך. המקור של חיישן ISFET מחובר לקלט הלא הפוך של המגבר התפעולי, בעוד שהקלט ההפוך מחובר למתח היציאה של מודול DAC המוגדר ל- 960 mV. הפלט של המגבר התפעולי מחובר לפין הניקוז של ISFET. מגבר תפעולי זה מווסת את מתח הניקוז כך שהפרש המתח בנגד R2 הוא תמיד 960 mV; לכן, זרם הטיה קבוע של 29 μA זורם דרך ISFET (כאשר בפעולה רגילה). מתח השער נמדד לאחר מכן באמצעות ADC. לאחר מכן, המיקרו-בקר מפעיל את משדר ה-RF באמצעות אחד מפיני ה-GPIO (קלט/פלט למטרה כללית) ומשדר את הרצף. מעגל משדר RF כרוך ברשת קריסטלית ומתאימה התואמת את הפלט ל-50 Ω עכום.
לניסויים שהוכחו כאן, השתמשנו בקיבה של חזיר עם חלק ארוך של הוושט רכוב במודל פלסטיק סטנדרטי. זהו מודל נפוץ לתרגול טכניקות אנדוסקופיות כגון ESD (ניתוח תת-אמוסקופי אנדוסקופי), שיר (מיוטומיה אנדוסקופית אוראלי), כריתה רית אנדוסקופית (EMR), המוסטזיס וכו ‘. לגבי הפרמטרים האנטומיים הקרובים ביותר האפשריים המתקרבים לאיברים אנושיים, השתמשנו בקיבה ובוושט של חזירים במשקל 40-50 ק”ג.
Protocol
Representative Results
Discussion
שיטה זו מתאימה לחוקרים העובדים על פיתוח מכשירים רפואיים מושתלים פעילים חדשניים. זה דורש רמה של מיומנות בייצור של אבות טיפוס אלקטרוניים עם רכיבי הרכבה על פני השטח. השלבים הקריטיים בפרוטוקול קשורים לייצור האלקטרוניקה, במיוחד אכלוס ה- PCB, הנוטה לשגיאת מפעיל במיקום והלחמה של רכיבים קטנים. לאח?…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
המחברים מודים תודה לאוניברסיטת צ’ארלס (פרויקט GA UK No 176119) על תמיכתה במחקר זה. עבודה זו נתמכה על ידי תוכנית המחקר של אוניברסיטת צ’ארלס PROGRES Q 28 (אונקולוגיה).
Materials
| AG1 battery | Panasonic | SR621SW | Two batteries per one implant |
| Battery holder | MYOUNG | MY-521-01 | |
| Copper enamel wire for the antenna | pro-POWER | QSE Wire – 0.15 mm diameter, 38 SWG | |
| Epoxy for encapsulation | Loctite | EA M-31 CL | Two-part medical-grade ISO10993 compliant epoxy |
| FEP cable for pH sensor | Molex / Temp-Flex | 100057-0273 | |
| Flux cleaner | Shesto | UTFLLU05 | Prepare 5% solution in deionized water for cleaning by sonication |
| Hemostatic clip | Boston Scientific | Resolution | |
| Hot air gun + soldering iron | W.E.P. | Model 706 | Any soldering iron capable of soldering with tin and hot-air gun capable of maintaining 260 °C can be used |
| Impedance matching software | Iowa Hills Software | Smith Chart | Can be downloaded from http://www.iowahills.com/9SmithChartPage.html – alternatively, any RF design software supports calculation of impedance matching components |
| ISFET pH sensor on a PCB | WinSense | WIPS | Order a model pre-mounted on a PCB with on-chip gold reference electrode |
| Laboratory pH meter | Hanna Instruments | HI2210-02 | Used with HI1131B glass probe |
| Microcontorller programmer | Microchip | PICkit 3 | Other PIC16 compatible programmers can be also used |
| Pig stomach with esophagus | Local pig farm | Obtained from approx. 40–50 kg pig | It is important that the stomach includes a full length of the esophagus. |
| Printed circuit board – receiver | Choose preferred PCB supplier | According to pcb2.zip data | One layer, 0.8 mm thickness, FR4, no mask |
| Printed circuit board – sensor | Choose preferred PCB supplier | According to pcb1.zip data | Two-layer with PTH, 0.6 mm thickness, FR4, 2x mask |
| Receiver – 0R | Vishay | CRCW04020000Z0EDC | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – 1.5 pF | Murata | GRM0225C1C1R5CA03L | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – 100 pF | Murata | GRM0225C1E101JA02L | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – 33 nH | Pulse Electronics | PE-0402CL330JTT | See Figure 12 and Figure13 for placement |
| Receiver – RF schottky diodes | MACOM | MA4E2200B1-287T | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – SMA antenna | LPRS | ANT-433MS | |
| Receiver – SMA connector | Linx Technologies | CONSMA001 | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Sensor – C1 | Murata | GRM0225C1H8R0DA03L | 8 pF 0402 capacitor |
| Sensor – C2 | Murata | GRM0225C1H8R0DA03L | 8 pF 0402 capacitor |
| Sensor – C3 | Murata | GCM155R71H102KA37D | 1 nF 0402 capacitor |
| Sensor – C4 | Murata | GRM0225C1H1R8BA03L | 1.8 pF |
| Sensor – C5 | Vishay | CRCW04020000Z0EDC | Place 0R 0402 resistor or use to match the antenna |
| Sensor – C6 | Murata | GRM155C81C105KE11J | 1 uF 0402 capacitor |
| Sensor – C7 | Murata | GRM155C81C105KE11J | 1 uF 0402 capacitor |
| Sensor – C8 | Murata | GRM022R61A104ME01L | 100 nF 0402 capacitor |
| Sensor – IC1 | Microchip | MICRF113YM6-TR | MICRF113 RF transmitter |
| Sensor – IC2 | Microchip | PIC16LF1704-I/ML | PIC16LF1704 low-power microcontroller |
| Sensor – R1 | Vishay | CRCW040210K0FKEDC | 10 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – R2 | Vishay | CRCW040233K0FKEDC | 33 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – R3 | Vishay | CRCW04021K00FKEDC | 1 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – R5 | Vishay | CRCW040210K0FKEDC | 10 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – X1 | ABRACON | ABM8W-13.4916MHZ-8-J2Z-T3 | 3.2 x 2.5 mm 13.4916 MHz 8 pF crystal |
| Titanium wire | Sigma-Aldrich | GF36846434 | 0.125 mm titanium wire |
| Vector network analyzer | mini RADIO SOLUTIONS | miniVNA Tiny | Other vector network analyzers can be used – the required operation frequency is 300–500 MHz, resolution bandwidth equal or lower than 1 MHz, output power of no more than 0 dBm and dynamic range preferably better than 60 dB for the receiving front-end |
Referências
- El-Serag, H. B., Sweet, S., Winchester, C. C., Dent, J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 63 (6), 871-880 (2014).
- Gyawali, C. P., et al. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut. 67 (7), 1351-1362 (2018).
- Cesario, S., et al. Diagnosis of GERD in typical and atypical manifestations. Acta Biomedica. 89 (5), 33-39 (2018).
- Sifrim, D., Gyawali, C. P. Prolonged wireless pH monitoring or 24-hour catheter-based pH impedance monitoring: Who, When, and Why. American Journal of Gastroenterology. 115 (8), 1150-1152 (2020).
- Chae, S., Richter, J. E. Wireless 24, 48, and 96 Hour or impedance or oropharyngeal prolonged pH monitoring: Which test, when, and why for GERD. Current Gastroenterology Reports. 20 (11), 52 (2018).
- Furness, J. B., Callaghan, B. P., Rivera, L. R., Cho, H. -. J. The enteric nervous system and gastrointestinal innervation: integrated local and central control. Adv Exp Med Biol. 817, 39-71 (2014).
- Sanmiguel, C. P., et al. Effect of electrical stimulation of the LES on LES pressure in a canine model. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 295 (2), 389-394 (2008).
- Rodríguez, L., et al. Electrical stimulation therapy of the lower esophageal sphincter is successful in treating GERD: final results of open-label prospective trial. Surgical Endoscopy. 27 (4), 1083-1092 (2013).
- Rinsma, N. F., Bouvy, N. D., Masclee, A. A. M., Conchillo, J. M. Electrical stimulation therapy for gastroesophageal reflux disease. Journal of Neurogastroenterology and Motility. 20 (3), 287-293 (2014).
- Rodríguez, L., et al. Two-year results of intermittent electrical stimulation of the lower esophageal sphincter treatment of gastroesophageal reflux disease. Surgery. 157 (3), 556-567 (2015).
- Kwiatek, M. A., Pandolfino, J. E. The BravoTM pH capsule system. Digestive and Liver Disease. 40 (3), 156-160 (2008).
- Karamanolis, G., et al. Bravo 48-hour wireless pH monitoring in patients with non-cardiac chest pain. objective gastroesophageal reflux disease parameters predict the responses to proton pump inhibitors. Journal of Neurogastroenterology and Motility. 18 (2), 169-173 (2012).
- Rodríguez, L., et al. Two-year results of intermittent electrical stimulation of the lower esophageal sphincter treatment of gastroesophageal reflux disease. Surgery (United States). 157 (3), 556-567 (2015).
- Hajer, J., Novák, M., Rosina, J. Wirelessly powered endoscopically implantable devices into the submucosa as the possible treatment of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology Research and Practice. 2019, 1-7 (2019).
- Deb, S., et al. Development of innovative techniques for the endoscopic implantation and securing of a novel, wireless, miniature gastrostimulator (with videos). Gastrointestinal Endoscopy. 76 (1), 179-184 (2012).
- Shin, P., Mikolajick, T., Ryssel, H. pH Sensing Properties of ISFETs with LPCVD Silicon Nitride Sensitive-Gate. The Journal of Electrical Engineering and Information Science. 2, 82-87 (1997).
- Benhamou, P. -. Y., et al. Closed-loop insulin delivery in adults with type 1 diabetes in real-life conditions: a 12-week multicentre, open-label randomised controlled crossover trial. The Lancet Digital Health. 1 (1), 17-25 (2019).
- Nikolic, M., et al. Tailored modern GERD therapy – steps towards the development of an aid to guide personalized anti-reflux surgery. Scientific Reports. 9 (1), 19174 (2019).
- Hajer, J., Novák, M. Autonomous and rechargeable microneurostimulator endoscopically implantable into the submucosa. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (139), e57268 (2018).
- Pavelka, M., Roth, J. Parietal Cells Of Stomach: Secretion Of Acid. Functional Ultrastructure. , 202-203 (2010).
- Jones, R. D., Neuman, M. R., Sanders, G., Cross, F. S. Miniature antimony pH electrodes for measuring gastroesophageal reflux. The Annals of Thoracic Surgery. 33 (5), 491-495 (1982).
- Waugh, R. W., Buted, R. R. The zero bias schottky diode detector at temperature extremes-problems and solutions. Proceedings of the WIRELESS Symposium. , 175-183 (1996).
- Soffer, E. Effect of electrical stimulation of the lower esophageal sphincter in gastroesophageal reflux disease patients refractory to proton pump inhibitors. World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics. 7 (1), 145 (2016).
- . Microsemi ZL70323 MICS-band RF miniaturized standard implant module (MiniSIM) Available from: https://www.microsemi.com/document-portal/doc_download/135307-zl70323-datasheet (2015)
