ニューロイメージングデータを用いた疾患関連空間共分散パターンの同定
Summary
主成分分析（PCA）を含む多変量技術は脳機能画像における地域変化のシグネチャパターンを識別するために使用されている。我々は、神経変性疾患の診断、疾患の進行の評価、および患者集団における治療効果を客観的に評価するための再現可能なネットワークバイオマーカーを同定するアルゴリズムを開発した。
Abstract
スケーリングされたサブプロファイルモデル（SSM）1-4低いコンポーネント（ 図1）を排除しながら、患者と対照群の脳画像データの変動の主な発生源を特定する多変量PCAベースのアルゴリズムである。定常状態のマルチモダリティ画像のボクセルごとのボクセル共分散データに直接適用、グループ全体イメージのセットは、いくつかの重要な線形独立共分散パターンと対応する被写体のスコアを減少させることができる。各パターンは、グループ不変サブプロファイル（GIS）は、機能的に相互に関連する脳領域の空間的に分散したネットワークを表す直交する主成分であると呼ばれる。小さ いネットワーク固有の貢献を不明瞭にすることができ、大きな地球の平均スカラー効果が固有対数変換して除去し、データ2,5,6のセンタリングを意味している。被験者は、独立したCLINと相関することができます単純なスカラースコアによって表される変数程度にこれらのパターンのそれぞれを表現iCalのか心理ディスクリプタ7,8。被写体を見るロジスティック回帰分析（ すなわち、パターン式の値）を用いて、線形係数は、健康な対照被験者5,6からの患者の改善された識別と単一疾患に関連する空間共分散パターン、 すなわち複合ネットワークに、複数の主成分を組み合わせて導出することができる。派生セット内のクロスバリデーションは、ブートストラップリサンプリング技法9を用いて行うことができる。フォワード検証が簡単に将来のデータセット10で派生パターンの直接スコア評価によって確認された。検証後、疾患に関連したパターンが元のパターン導出11（疾患群を有する）を用いた健常者の集合しばしば、固定基準試料に対する個々の患者を獲得するために使用することができる。これらの標準化された値は、次に鑑別診断12,13を支援するために病気を評価するために使用することができるネットワークレベル7,14-16で進行と治療効果。私たちは、病気の特徴的な共分散パターンバイオマーカーを導出する社内のソフトウェアを使用してパーキンソン病患者と正常対照のFDG PETデータにこの方法論の適用例を紹介します。
Introduction
神経変性疾患は、広範囲に局在化し、脳代謝の異常だけでなく、地域の相互作用を研究する17非推論手法を定量化技術を用いて研究されている。例えば、主成分分析（PCA）1,2,4,18と独立成分分析（ICA）19,20、ならびに部分最小二乗法（PLS）21と序数の傾向として正規の教師技術のようなデータ駆動型の多変量分析戦略変量解析（ORT / CVA）22は、特徴的なパターンや相互に活動の"ネットワーク"を明らかにすることができます。特に多変量手続き、スケーリングされたサブプロファイルモデル（SSM）1,2,4-6,18の基本は、以前Joveの3に記載されている。このPCAベースのアプローチは、もともと脳血流量と代謝ACQの定常状態単一ボリューム画像における脳領域間の機能的な異常分散との関係を調べるために開発された高い信号対雑音特性を示し、例えばPETやSPECTなどのモダリティの静止状態でuired。疾患特異SSMパターンは健常7,16に比べ、単一のネットワーク·プロセスまたは複数の複雑な異常な機能23の同化を反映している可能性がある患者では、地域の地形の全体的な違いを反映イメージングバイオマーカーである。メタボリック共分散パターン脳ネットワークは正常と疾患グループを区別し、疾患の重症度の臨床的評価と相関のネットワークベースの対策を提供することができ、式の値（被写体スコア）に関連付けられています。典型的には、このようなパターンを被検体のスコアは、疾患の進行とともに増加しても発症14,24の前に表現することができる。実際に、疾患関連ネットワークバイオマーカーは、例えば、パーキンソン病10（PD）、ハンチントン病25（HD）、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患8に対して特徴づけられている</>（AD）の商標。重要なことは、疾患関連代謝トポグラフィはまた、多系統萎縮症（MSA）、および進行性核上性麻痺（PSP）等の非定型パーキンソン運動障害のために同定されている。これらのパターンは、臨床的に類似"そっくり"症候群を有する患者12,13,26の鑑別診断のために協調して使用されてきた。
これとは対照的に、典型的なfMRIのボクセルベースの単変量の方法は、単離された脳クラスタ内の患者と対照の間に差の有意性を評価する。より最近では、方法は様々に定義された脳領域27〜29との間の機能的結合を測定するために開発されてきた。機能的な接続性のこの定義は、対象地域本質的な空間分布脳ネットワーク領域1,2,23,30の断面相互接続を指し、元のSSM / PCAコンセプトから具体的な相互作用と外れに制限されています。自分に有利、MRIプラットフォームに再び簡単にインストール、広く利用可能、非侵襲的、典型的には、最近の文献に記載されている電位方法の盛り上がりが生じるようなPETまたはSPECTなどの伝統的な放射性トレーサーの撮像モダリティよりも短い走査時間を必要とする。しかし、結果として時間依存fMRIの信号はローカル神経活動31,32の間接的な対策を提供します。採用し、一般的に複雑な分析アルゴリズムがデータセットのサイズが大きい、fMRIの信号だけでなく、被写体や地域19,23の間に存在する脳活動における高い変動に内在する生理的なノイズによって制限されてきた。脳の組織についての興味深い情報がfMRIの "ネットワーク"のプロパティから推測することができますが、彼らは信頼性の高い病気のバイオマーカーとして使用することが十分に安定していない。さらに、結果としてネットワークトポグラフィーは、SSM / PCAなどの確立された機能イメージング手法を用いて同定したものに必ずしも同等ではありません。目のために電子ほとんどの部分、結果としてfMRIのトポグラフィーの厳格な相互検証は、単一のケースから将来のスキャンデータに派生パターンの成功した前方のアプリケーションのいくつかの例で欠けていた。
PCA共分散分析の利点は、最初のいくつかの主要なコンポーネントでのデータ変動の最も重要な情報源を識別する能力にありますが目立つ固有ベクトルではなく、実際の固有のネットワーク応答よりランダムノイズ要因を表す場合、それは効果がない。最初のいくつかの固有ベクトルを選択し、患者に対する通常制御スコアの有意差を示すものに限定することによって、我々は非常にノイズ成分の影響を低減する。しかし、ここで説明する基本的なアプローチのために、これらの措置は、以下に説明するモダリティの例外を持つ典型的なfMRIのデータセットの堅牢な推定量を生成するのに十分でないかもしれません。
このように、地域のGの安定に直接的な関係があるためlucose代謝およびシナプス活性33は 、この方法は休止状態FDG PETデータの分析に主に適用されている。しかし、使用されている、脳血流（CBF）を密接に静止状態10,11,34、SPECT 35,36、最近動脈スピンラベリング（ASL）MRI灌流画像法37,38における代謝活性に結合されていることを考えると個々のケースでは異常な代謝活性を評価する。それによると、静止状態で信頼性の高い空間共分散パターンの導出はfMRIの（rsfMRI）は以前に31,32簡単ではないように注意されています。たとえそうだとしても、PD患者と対照被験者からrsfMRIデータの予備SSM / PCA分析は疾患関連パターン間のいくつかの地形の相同性がBOLD fMRIの39,40 2つのモダリティ、PETと低周波変動の振幅（ALFF）を使用して識別を明らかにした。最後に、我々はまた、このアプローチがボクセルベースモルフォで正常に適用されていることに注意してください加齢に伴う体積の損失で、同じ被験者43 VBMとASLパターンのさらなる比較に関連した独特の空間共分散パターンを明らかに斉（VBM）構造的MRIデータ41,42、。 SSM / PCA空間共分散地形と異なる分析アプローチとイメージングプラットフォームを使用して識別類似した脳のネットワークの間の関係は、現在進行中の調査の話題です。
Protocol
Representative Results
Discussion
SSM / PCAモデルはもともとメラーらによって提示された4は、神経画像データの分析のための簡単で堅牢な技術に1-3と進化してきました。しかし、我々はここで、前の出版物5-7,10で解明することを試みていることを、この方法論の適用のあいまいがあった。これらの問題のいくつかはテキストで扱われているがために、その重要性をここで改めて強調している。?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
この作品は、国立神経疾患研究所およびストロークからDEへの助成金番号P50NS071675（医学研究のためのファインスタイン研究所でパーキンソン病研究の卓越性のモリスK.ユードールセンター）によってサポートされていました。内容はもっぱら著者の責任であり、必然的に神経疾患や脳卒中の国立研究所や国立衛生研究所の公式見解を表すものではありません。スポンサーは、研究デザイン、収集、分析、データの解釈に役割を果たして、レポートの執筆や出版のために紙を提出するという決定ではありませんでした。
Materials
| Name of Equipment | Company | Catalog Number | Comments |
| Image Acquisition | |||
| PET Scanner | GE Medical Systems | GE Advance | Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips |
| PC Workstations | Lenovo | Any | http://www.lenovo.com/us/en/ |
| Radiopharmaceuticals | |||
| [18F]-fluorodeoxyglucose | Feinstein Institute for Medical Research | Routine Production | Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/ |
| Software | |||
| ScanVP | Feinstein Institute for Medical Research | Version 5.9.1, Version 6.2, To be released | www.feinsteinneuroscience.org |
| SPM | The UCL Institute of Neurology | spm99-spm8 | http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm |
| Windows | Microsoft | Any | |
| Matlab | Mathworks | Matlab Version 7.0, 7.3 | http://www.mathworks.com/ |
| JMP | SAS | Version 5 | http://www.jmp.com/ |
References
- Moeller, J. R., Strother, S. C. A regional covariance approach to the analysis of functional patterns in positron emission tomographic data. J. Cereb. Blood Flow Metab. 11 (2), 121-135 (1991).
- Alexander, G. E., Moeller, J. R. Application of the scaled subprofile model to functional imaging in neuropsychiatric disorders: A principal component approach to modeling brain function in disease. Hum. Brain Mapp. 2, 1-16 (1994).
- Habeck, C. G. Basics of multivariate analysis in neuroimaging data. J. Vis. Exp. (41), e1988 (2010).
- Moeller, J. R., Strother, S. C., Sidtis, J. J., Rottenberg, D. A. Scaled subprofile model: a statistical approach to the analysis of functional patterns in positron emission tomographic data. J. Cereb. Blood Flow Metab. 7 (5), 649-658 (1987).
- Spetsieris, P. G., Eidelberg, D. Scaled subprofile modeling of resting state imaging data in Parkinson’s disease: methodological issues. Neuroimage. 54 (4), 2899-2914 (2011).
- Dhawan, V., Tang, C. C., Ma, Y., Spetsieris, P., Eidelberg, D. Abnormal network topographies and changes in global activity: Absence of a causal relationship. Neuroimage. 63 (4), 1827-1832 (2012).
- Eidelberg, D. Metabolic brain networks in neurodegenerative disorders: a functional imaging approach. Trends Neurosci. 32 (10), 548-557 (2009).
- Habeck, C., Foster, N. L., et al. Multivariate and univariate neuroimaging biomarkers of Alzheimer’s disease. Neuroimage. 40 (4), 1503-1515 (2008).
- Efron, B., Tibshirani, R. . An introduction to the bootstrap. , (1994).
- Ma, Y., Tang, C., Spetsieris, P., Dhawan, V., Eidelberg, D. Abnormal metabolic network activity in Parkinson’s disease: test-retest reproducibility. J. Cereb. Blood Flow & Metab. 27 (3), 597-605 (2007).
- Ma, Y., Eidelberg, D. Functional imaging of cerebral blood flow and glucose metabolism in Parkinson’s disease and Huntington’s disease. Mol. Imaging Biol. 9 (4), 223-233 (2007).
- Tang, C. C., Poston, K. L., et al. Differential diagnosis of parkinsonism: a metabolic imaging study using pattern analysis. Lancet Neurol. 9 (2), 149-158 (2010).
- Spetsieris, P. G., Ma, Y., Dhawan, V., Eidelberg, D. Differential diagnosis of parkinsonian syndromes using PCA-based functional imaging features. Neuroimage. 45 (4), 1241-1252 (2009).
- Tang, C. C., Poston, K. L., Dhawan, V., Eidelberg, D. Abnormalities in metabolic network activity precede the onset of motor symptoms in Parkinson’s disease. J. Neurosci. 30 (3), 1049-1056 (2010).
- Mure, H., Hirano, S., et al. Parkinson’s disease tremor-related metabolic network: characterization, progression, and treatment effects. Neuroimage. 54 (2), 1244-1253 (2011).
- Niethammer, M., Eidelberg, D. Metabolic brain networks in translational neurology: concepts and applications. Ann. Neurol. , (2012).
- Petersson, K. M., Nichols, T. E., Poline, J. B. Statistical limitations in functional neuroimaging. I. Non-inferential methods and statistical models. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 354 (1387), 1239-1260 (1999).
- Habeck, C., Stern, Y. Multivariate data analysis for neuroimaging data: overview and application to Alzheimer’s disease. Cell Biochem. Biophys. 58 (2), 53-67 (2010).
- McKeown, M. J., Hansen, L. K., Sejnowsk, T. J. Independent component analysis of functional MRI: what is signal and what is noise. Current Opinion in Neurobiology. 13 (5), 620-629 (2003).
- Stone, J. V. Independent component analysis: an introduction. Trends Cogn. Sci. 6 (2), 59-64 (2002).
- McIntosh, A. R., Bookstein, F. L., Haxby, J. V., Grady, C. L. Spatial pattern analysis of functional brain images using partial least squares. Neuroimage. 3 (3 Pt. 1), 143-157 (1996).
- Habeck, C., Krakauer, J. W., et al. A new approach to spatial covariance modeling of functional brain imaging data: ordinal trend analysis. Neural Comput. 17 (7), 1602-1645 (2005).
- Habeck, C., Moeller, J. R. Intrinsic functional-connectivity networks for diagnosis: just beautiful pictures. Brain Connect. 1 (2), 99-103 (2011).
- Huang, C., Tang, C., et al. Changes in network activity with the progression of Parkinson’s disease. Brain. 130, 1834-1846 (2007).
- Feigin, A., Tang, C., et al. Thalamic metabolism and symptom onset in preclinical Huntington’s disease. Brain. 130, 2858-2867 (2007).
- Poston, K. L., Tang, C. C., et al. Network correlates of disease severity in multiple system atrophy. Neurology. 78 (16), 1237-1244 (2012).
- Biswal, B., Yetkin, F. Z., Haughton, V. M., Hyde, J. S. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI. Magnetic Resonance in Medicine: Official Journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine. 34 (4), 537-541 (1995).
- Greicius, M. D., Krasnow, B., Reiss, A. L., Menon, V. Functional connectivity in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (1), 253-258 (2003).
- Friston, K. J., Frith, C. D., Liddle, P. F., Frackowiak, R. S. Functional connectivity: the principal component analysis of large (PET) data sets. J. Cereb. Blood Flow Metab. 13, 5-14 (1993).
- Strother, S. C., Kanno, I., Rottenberg, D. A. Commentary and opinion: I. Principal component analysis, variance partitioning, and “functional connectivity”. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism: Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 15 (3), 353-360 (1995).
- Ekstrom, A. How and when the fMRI BOLD signal relates to underlying neural activity: the danger in dissociation. Brain Research Reviews. 62 (2), 233-244 (2010).
- Logothetis, N. K. What we can do and what we cannot do with fMRI. Nature. 453 (7197), 869-878 (2008).
- Lin, T. P., Carbon, M., et al. Metabolic correlates of subthalamic nucleus activity in Parkinson’s disease. Brain. 131 (Pt. 5), 1373-1380 (2008).
- Hirano, S., Asanuma, K., et al. Dissociation of metabolic and neurovascular responses to levodopa in the treatment of Parkinson’s disease. J. Neurosci. 28 (16), 4201-4209 (2008).
- Feigin, A., Antonini, A., et al. Tc-99m ethylene cysteinate dimer SPECT in the differential diagnosis of parkinsonism. Mov. Disord. 17 (6), 1265-1270 (2002).
- Eckert, T., Van Laere, K., et al. Quantification of Parkinson’s disease-related network expression with ECD SPECT. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 34 (4), 496-501 (2007).
- Ma, Y., Huang, C., et al. Parkinson’s disease spatial covariance pattern: noninvasive quantification with perfusion MRI. J. Cereb. Blood Flow Metab. 30 (3), 505-509 (2010).
- Melzer, T. R., Watts, R., et al. Arterial spin labelling reveals an abnormal cerebral perfusion pattern in Parkinson’s disease. Brain. 134 (Pt. 3), 845-855 (2011).
- Skidmore, F., Spetsieris, P., et al. Diagnosis of Parkinson’s disease using resting state fMRI. , LB22 (2011).
- Peng, S., Wu, T., et al. A comparison study of Parkinson’s disease-related patterns between FDG PET and fMRI at rest state. Neuroimage. 61, 5610 (2012).
- Brickman, A. M., Habeck, C., Zarahn, E., Flynn, J., Stern, Y. Structural MRI covariance patterns associated with normal aging and neuropsychological functioning. Neurobiol. Aging. 28 (2), 284-295 (2007).
- Bergfield, K. L., Hanson, K. D., et al. Age-related networks of regional covariance in MRI gray matter: reproducible multivariate patterns in healthy aging. Neuroimage. 49 (2), 1750-1759 (2010).
- Steffener, J., Brickman, A. M., Habeck, C. G., Salthouse, T. A. Cerebral blood flow and gray matter volume covariance patterns of cognition in aging. Human Brain Mapping. , (2012).
- Cangelosi, R., Goriely, A. Component retention in principal component analysis with application to cDNA microarray data. Biol. Direct. 2, 2 (2007).
- Akaike, H. A new look at the statistical model identification. IEEE Transactions on Automatic Control. 19 (6), 716-723 (1974).
- Eidelberg, D., Moeller, J. R., et al. Assessment of disease severity in parkinsonism with fluorine-18-fluorodeoxyglucose and PET. J. Nucl. Med. 36 (3), 378-383 (1995).
- Ma, Y., Tang, C., Moeller, J. R., Eidelberg, D. Abnormal regional brain function in Parkinson’s disease: truth or fiction. Neuroimage. 45 (2), 260-266 (2009).
- Habeck, C., Steffener, J., Rakitin, B., Stern, Y. Can the default-mode network be described with one spatial-covariance network. Brain Res. 1468, 38-51 (2012).
- Joliffe, I. T. Principal Components Analysis. Springer Series in Statistics. , (2002).
- Limpert, E., Stahel, W. A., Abbt, M. Log-normal distributions across the sciences: keys and clues. BioScience. 51 (5), 341-352 (2001).
- Huang, C., Mattis, P., et al. Metabolic abnormalities associated with mild cognitive impairment in Parkinson disease. Neurology. 70 (16 Pt. 2), 1470-1477 (2008).
- Mattis, P. J., Tang, C. C., Ma, Y., Dhawan, V., Eidelberg, D. Network correlates of the cognitive response to levodopa in Parkinson disease. Neurology. 77 (9), 858-865 (2011).
- Feigin, A., Kaplitt, M. G., et al. Modulation of metabolic brain networks after subthalamic gene therapy for Parkinson’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (49), 19559-19564 (2007).
- Mure, H., Tang, C. C., et al. Improved sequence learning with subthalamic nucleus deep brain stimulation: evidence for treatment-specific network modulation. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 32 (8), 2804-2813 (2012).
