Identificazione delle malattie legate Patterns covarianza spaziale utilizzando i dati Neuroimmagine
Summary
Tecniche multivariate tra cui l'analisi delle componenti principali (PCA) sono stati utilizzati per identificare i modelli delle firme di cambiamento regionale in immagini funzionali del cervello. Abbiamo sviluppato un algoritmo per identificare i biomarcatori di rete riproducibili per la diagnosi di patologie neurodegenerative, la valutazione della progressione della malattia, e la valutazione obiettiva degli effetti del trattamento in popolazioni di pazienti.
Abstract
Il modello in scala sottoprofilo (SSM) 1-4 è un algoritmo basato multivariata PCA che identifica le principali fonti di variazione paziente e gruppo di controllo dati immagine cerebrali e respingendo componenti minori (Figura 1). Applicato direttamente ai dati di covarianza voxel-by-voxel di immagini multimodali di stato stazionario, un intero set di immagini di gruppo può essere ridotto a un paio di significativi modelli di covarianza linearmente indipendenti e corrispondenti punteggi soggetto. Ogni modello, definito un gruppo sottoprofilo invariante (GIS), è un componente principale ortogonale che rappresenta una rete spazialmente distribuito di regioni cerebrali correlate funzionalmente. Grandi effetti globali scalari medi che possono oscurare più piccoli di rete specifici contributi vengono rimossi dalla conversione logaritmica intrinseca e significano centratura dei dati 2,5,6. Soggetti esprimono ciascuno di questi modelli in misura variabile rappresentata da un semplice punteggio scalare che può correlare con clin indipendentedescrittori di iCal o psicometrica 7,8. Utilizzando l'analisi di regressione logistica dei punteggi soggetti (ossia i valori di espressione del modello), coefficienti lineari possono essere derivate per combinare più componenti principali in singole malattie legate modelli di covarianza spaziale, cioè le reti composite con una migliore discriminazione dei pazienti provenienti da soggetti sani di controllo 5,6. Convalida incrociata all'interno del set di derivazione può essere eseguita utilizzando tecniche di ricampionamento bootstrap 9. Convalida in avanti è facilmente confermata dalla valutazione diretta punteggio dei modelli derivati a potenziali dataset 10. Una volta convalidati, modelli correlati alla malattia possono essere utilizzati per segnare singoli pazienti rispetto ad un campione di riferimento fisso, spesso l'insieme di soggetti sani che è stato utilizzato (con il gruppo malattia) nel modello originale derivazione 11. Questi valori standardizzati possono a loro volta essere usati per aiutare nella diagnosi differenziale 12,13 e per valutare la malattiaprogressione e il trattamento degli effetti a livello di rete 7,14-16. Vi presentiamo un esempio di applicazione di questa metodologia di FDG PET dati dei pazienti con malattia di Parkinson e dei controlli normali utilizzando il nostro software in-house per ricavare una caratteristica covarianza modello biomarker di malattia.
Introduction
Malattie neurodegenerative sono stati ampiamente studiati con tecniche che localizzano e quantificare le anomalie del metabolismo del cervello così come i metodi non-inferenziali che studiano le interazioni regionali 17. Data-driven strategie di analisi multivariata come l'analisi delle componenti principali (PCA) 1,2,4,18 e analisi delle componenti indipendenti (ICA) 19,20, così come le tecniche di supervisione come quadrati parziali (PLS almeno) 21 e tendenze ordinali canoniche variates analisi (Ort / CVA) 22 può rivelare modelli caratteristici o "reti" di attività correlate. Le basi di procedure multivariate, in particolare il modello in scala sottoprofilo (SSM) 1,2,4-6,18 sono stati precedentemente descritti in JoVE 3. Questo approccio PCA-based è stato originariamente sviluppato per esaminare anormali rapporti covarianza funzionali tra le regioni del cervello in stato stazionario di singole immagini di volume di flusso sanguigno cerebrale e il metabolismo acquired nello stato di riposo di modalità come la PET e la SPECT che presentano caratteristiche di alto rapporto segnale-rumore. Modelli SSM malattie specifiche sono biomarcatori che riflettono differenze complessive nella topografia regionale nei pazienti rispetto ai soggetti normali 7,16 e può riflettere un singolo processo di rete o l'assimilazione di diverse complesse funzioni anormali 23. Reti del cervello modello di covarianza metabolici sono associati a valori di espressione (soggetto punteggi) in grado di distinguere tra i gruppi normali e di malattia e di fornire misure di network-based che correlano con le valutazioni cliniche di gravità della malattia. In genere, soggetti punteggi per tali modelli aumentano con la progressione della malattia e possono anche essere espressi prima della comparsa dei sintomi 14,24. Anzi, correlati alla malattia biomarker rete sono state caratterizzate per patologie neurodegenerative come il morbo di Parkinson 10 (PD), la malattia di Huntington 25 (HD) e malattia di Alzheimer 8 </sup> (AD). È importante sottolineare che le malattie legate topografie metabolici sono stati individuati per atipiche disturbi motori parkinsoniani, quali atrofia multisistemica (MSA) e la paralisi sopranucleare progressiva (PSP). Questi modelli sono stati utilizzati in concerto per la diagnosi differenziale di individui con sindromi clinicamente simili "look-alike" 12,13,26.
Al contrario, i metodi univariati voxel-based fMRI tipici valutare la significatività delle differenze tra pazienti e controlli in ammassi cerebrali isolate. Più recentemente, sono stati sviluppati metodi per misurare connettività funzionale tra le regioni del cervello variamente definiti 27-29. Questa definizione di connettività funzionale è limitato a soggetto e regione interazioni e devia specifici dal concetto originale SSM / PCA che si riferisce alla interconnettività sezione trasversale di intrinseche spazialmente distribuiti cerebrali aree di rete 1,2,23,30. A loro vantaggio, piattaforme MRI unre facilmente installato, ampiamente disponibile, non invasivo e in genere richiedono tempi di scansione più breve di modalità di imaging radiotracciante tradizionali come il PET o SPECT con un conseguente aumento di potenziali metodologie descritte nella letteratura recente. Tuttavia, i segnali fMRI tempo-dipendenti risultanti forniscono misure indirette di attività neurale locale 31,32. Gli algoritmi analitici generalmente complessi impiegati sono stati limitati dalle grandi dimensioni di set di dati, il rumore fisiologico insito nei segnali fMRI, così come l'elevata variabilità dell'attività del cervello che esiste tra temi e regioni 19,23. Anche se le informazioni interessanti per quanto riguarda l'organizzazione del cervello può essere dedotta dalle proprietà delle "reti" fMRI, non sono stati sufficientemente stabile per essere utilizzato come biomarker di malattia affidabili. Inoltre, le topografie risultanti rete non sono necessariamente equivalenti a quelli individuati utilizzando metodologie di imaging funzionale affermati come SSM / PCA. Per The la maggior parte, rigorosa convalida incrociata delle topografie risultanti fMRI è stata carente, con alcuni esempi di applicazione di successo avanti di modelli derivati nei dati di scansione prospettici da casi singoli.
Un vantaggio di covarianza analisi PCA consiste nella sua capacità di identificare le principali fonti di variazione dati nei primi componenti principali ma è inefficace se gli autovettori rappresentano importanti fattori di disturbo casuale anziché risposta effettiva rete intrinseca. Selezionando solo le prime autovettori e limitando a quelli che mostrano differenze significative nei punteggi di controllo dei pazienti contro il normale, abbiamo notevolmente ridurre l'influenza di elementi di disturbo. Tuttavia, per l'approccio di base qui descritto, tali misure possono non essere sufficienti a generare stimatori robusti in un tipico insieme di dati fMRI ad eccezione delle modalità descritte di seguito.
Così, a causa della relazione diretta stabile di g regionalelucose metabolismo e l'attività sinaptica 33, questa metodologia è stata applicata principalmente per l'analisi dei dati dello stato FDG PET riposo. Tuttavia, dato che il flusso ematico cerebrale (CBF) è strettamente accoppiato ad attività metabolica in stato di riposo 10,11,34, SPECT 35,36 e più recentemente arteriosa spin labeling (ASL) metodi di imaging di perfusione MRI 37.38, sono stati utilizzati per valutare l'attività metabolica anomala nei singoli casi. Detto questo, la derivazione di affidabili modelli di covarianza spaziale con fMRI stato di riposo (rsfMRI) è come in precedenza non rilevato semplice 31,32. Anche così, SSM / PCA analisi preliminare dei dati rsfMRI da PD pazienti e soggetti di controllo ha rivelato alcune omologie topografiche tra i modelli di relazione con la malattia identificati utilizzando le due modalità, PET e ampiezza delle oscillazioni a bassa frequenza (ALFF) di BOLD fMRI 39,40 . Infine, si segnala, inoltre, che questo approccio è stato applicato con successo in voxel base morfometria (VBM) dati MRI strutturali 41,42, rivelando particolari modelli di covarianza spaziale associati alla perdita di volume legata all'età e in ulteriori confronti di VBM e modelli ASL nelle stesse materie 43. Il rapporto tra SSM / PCA topografie di covarianza spaziale e le reti cerebrali analoghe identificate utilizzando diversi approcci analitici e piattaforme di imaging è un argomento di indagine in corso.
Protocol
Representative Results
Discussion
Il modello SSM / PCA originariamente presentato da Moeller et al. 4 è evoluta 1-3 in una tecnica semplice e robusto per l'analisi dei dati di neuroimaging. Tuttavia, ci sono stati ambiguità nell'applicazione di questa metodologia che abbiamo tentato di chiarire qui e in pubblicazioni precedenti 5-7,10. Alcuni di questi problemi sono stati affrontati nel testo, ma sono reemphasized qui per la loro importanza. Come specificato nell'introduzione, SSM / PCA è soprattu…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Questo lavoro è stato sostenuto da Grant No. P50NS071675 (Morris K. Udall Centro di Eccellenza nella ricerca sulle malattie di Parkinson presso il Feinstein Institute for Medical Research) di DE presso l'Istituto nazionale dei disordini neurologici e colpo. Il contenuto è di esclusiva responsabilità degli autori e non rappresentano necessariamente il punto di vista ufficiale del National Institute of Neurological Disorder and Stroke o il National Institutes of Health. Lo sponsor non ha giocato un ruolo nel disegno dello studio, la raccolta, l'analisi e l'interpretazione dei dati, la scrittura del report o nella decisione di presentare la carta per la pubblicazione.
Materials
| Name of Equipment | Company | Catalog Number | Comments |
| Image Acquisition | |||
| PET Scanner | GE Medical Systems | GE Advance | Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips |
| PC Workstations | Lenovo | Any | http://www.lenovo.com/us/en/ |
| Radiopharmaceuticals | |||
| [18F]-fluorodeoxyglucose | Feinstein Institute for Medical Research | Routine Production | Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/ |
| Software | |||
| ScanVP | Feinstein Institute for Medical Research | Version 5.9.1, Version 6.2, To be released | www.feinsteinneuroscience.org |
| SPM | The UCL Institute of Neurology | spm99-spm8 | http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm |
| Windows | Microsoft | Any | |
| Matlab | Mathworks | Matlab Version 7.0, 7.3 | http://www.mathworks.com/ |
| JMP | SAS | Version 5 | http://www.jmp.com/ |
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