Identifikation af Sygdomsrelaterede Spatial kovarians Opskrifter hvor neuroimaging data

Summary

Multivariate teknikker, herunder principal komponent analyse (PCA) er blevet brugt til at identificere signatur mønstre af regional forandring i funktionelle billeder af hjernen. Vi har udviklet en algoritme til at identificere reproducerbare netværk biomarkører til diagnosticering af neurodegenerative sygdomme, vurdering af sygdomsprogression, og objektiv vurdering af behandlingseffekt hos patientpopulationer.

Abstract

Den skalerede subprofile model (SSM) ^1-4 er en multivariat PCA-baseret algoritme, der identificerer de vigtigste kilder til variation i patient-og kontrolgruppe hjerne billeddata og afvise mindre komponenter (figur 1). Påføres direkte på voxel-by-voxel kovarians data af steady-state multimodalitet billeder, kan en hel gruppe billede set blive reduceret til nogle få væsentlige lineært uafhængige kovarians mønstre og tilsvarende forbehold scoringer. Hvert mønster, der betegnes en gruppe invariant subprofile (GIS), er en ortogonal hovedkomponent, der repræsenterer et rumligt distribueret netværk af funktionelt forbundne hjerneregioner. Store globale gennemsnitlige skalar effekter, som kan sløre mindre netværk-specifikke bidrag fjernes ved den iboende logaritmisk konvertering og betyder centrering af data ^2,5,6. Emner udtrykker hver af disse mønstre til en variabel repræsenteres grad ved en simpel skalar score, der kan korrelere med uafhængige Clingiske eller psykometriske deskriptorer ^7,8. Ved hjælp af logistisk regressionsanalyse af emne scores (dvs. mønster udtryk værdier), kan lineære koefficienter udledes at kombinere flere hovedkomponenter i enkelt sygdomsrelaterede rumlige kovarians mønstre, dvs sammensatte netværk med forbedret diskrimination patienter fra raske kontrolpersoner ^5,6. Krydsvalidering inden udledningen sættet kan udføres ved hjælp af bootstrap gensampling teknikker ^9.. Fremad validering er let bekræftet ved direkte score evaluering af de afledte mønstre i potentielle datasæt ^10. Efter validering sygdomsrelaterede mønstre kan bruges til at score enkelte patienter i forhold til et fast referencepunkt prøve, ofte sæt raske forsøgspersoner, der blev brugt (med sygdommen gruppe) i den oprindelige mønster afledningen ^11. Disse standardiserede værdier kan til gengæld bruges til at hjælpe med differentialdiagnose ^12,13 og vurdere sygdomprogression og behandling effekter på netværksniveau ^7,14-16. Vi præsenterer et eksempel på anvendelse af denne metode til FDG PET data patienter med Parkinsons sygdom og normale kontroller ved hjælp af vores in-house software til at udlede et karakteristisk kovarians mønster biomarkør for sygdom.

Introduction

Neurodegenerative sygdomme er blevet grundigt undersøgt ved hjælp af teknikker, der lokaliserer og kvantificere abnormaliteter af hjernens stofskifte samt ikke-empiriske metoder, der studerer regionalt samspil ^17.. Datadrevne multivariate analytiske strategier såsom principal komponent analyse (PCA) ^1,2,4,18 og uafhængig komponent analyse (ICA) ^19,20, samt overvågede teknikker såsom partielle mindste kvadraters (PLS) ²¹ og ordenstal tendenser kanoniske variates analyse (ORT / CVA) ²² kan afsløre karakteristiske mønstre eller "netværk" af indbyrdes forbundne aktivitet. Det grundlæggende i multivariate procedurer, især den skalerede subprofile model (SSM) ^1,2,4-6,18 er tidligere blevet beskrevet i JOVE ^3.. Dette PCA tilgang blev oprindeligt udviklet til at undersøge unormale funktionelle kovarians relationer mellem de områder af hjernen i steady-state enkelt volumen billeder af cerebral blodgennemstrømning og stofskifte ACQuired i hvilende tilstand af modaliteter såsom PET og SPECT, der udviser en høj signal-til-støj-egenskaber. Sygdomsspecifikke SSM mønstre er imaging biomarkører, der afspejler generelle forskelle i den regionale topografi hos patienter sammenlignet med normale forsøgspersoner ^7,16 og kan afspejle et enkelt netværk processen eller assimilering af flere komplekse unormale funktioner ^23.. Metabolisk kovarians mønster netværk i hjernen er forbundet med udtryk værdier (underlagt scores), der kan skelne mellem normal og sygdom grupper og give netværksbaserede foranstaltninger, der korrelerer med kliniske vurderinger af sygdommens sværhedsgrad. Typisk er underlagt scores for sådanne mønstre stige med sygdommen og kan endda blive udtrykt før symptomdebut ^14,24. Faktisk har sygdomsrelaterede netværk biomarkører blevet karakteriseret for neurodegenerative sygdomme såsom Parkinsons sygdom ¹⁰ (PD), Huntingtons sygdom ²⁵ (HD), og Alzheimers sygdom ⁸ </sup> (AD). Vigtigere er det, har sygdomsrelaterede metaboliske topografi også blevet identificeret for atypiske parkinson bevægelsesforstyrrelser såsom dissemineret systemet atrofi (MSA) og progressiv supranuclear parese (PSP). Disse mønstre har været anvendt i koncert for differentieret diagnose af personer med klinisk lignende "look-alike" syndromer ^12,13,26.

Derimod vurderer typiske fMRI voxel-baserede univariate metoder betydningen af ​​forskelle mellem patienter og kontroller i isolerede hjerne klynger. For nylig er der udviklet metoder til at måle den funktionelle forbindelse mellem forskelligt definerede hjerneregioner ^27-29. Denne definition af funktionelle tilslutningsmuligheder er begrænset til emnet og region specifikke interaktioner og afviger fra det oprindelige SSM / PCA begreb, der refererer til den tværsnit sammenkobling af indre rumligt fordelte hjernen netværk regioner ^1,2,23,30. Til deres fordel, MRI platforme enre let installeres, bredt tilgængelige, non-invasive og kræver typisk kortere scanning tid end de traditionelle radiotracer billeddiagnostiske metoder såsom PET eller SPECT resulterer i en stigning af potentielle metoder beskrevet i nyere litteratur. Men de resulterende tidsafhængige fMRI signaler giver indirekte foranstaltninger af lokal neural aktivitet ^31,32. De generelt komplekse analytiske anvendte algoritmer er blevet begrænset af den store størrelse af datasæt, den fysiologiske støj iboende i fMRI signaler, samt den store variation i hjernens aktivitet, der eksisterer mellem fag og regioner ^19,23. Selvom interessante oplysninger om hjernens organisation kan udledes af egenskaberne ved fMRI "netværk", har de ikke været tilstrækkeligt stabile, der skal bruges som pålidelige sygdom biomarkører. Desuden de resulterende netværk topografi er ikke nødvendigvis svarer til de identificeres ved hjælp af etablerede funktionelle billeddiagnostiske metoder såsom SSM / PSA. For the meste er stringent krydsvalidering af de resulterende fMRI topografi har manglet med få eksempler på vellykket fremad anvendelse af afledte mønstre i prospektive scannede data fra enkelte sager.

En fordel ved PCA kovariansanalyse ligger i dens evne til at identificere de mest betydningsfulde kilder til data variation i de første par vigtigste komponenter, men det er ineffektivt, hvis de prominente egenvektorer repræsenterer tilfældige støj faktorer snarere end egentlig iboende netværk respons. Ved at vælge kun de første par egenvektorer og begrænsende for dem, der viser betydelige forskelle i patient versus normal kontrol scoringer, i høj grad reducerer vi indflydelse støj elementer. Men for den grundlæggende tilgang er beskrevet her, kan disse foranstaltninger ikke være tilstrækkelige til at skabe en robust estimatorer i en typisk fMRI datasæt med undtagelse af de nærmere beskrevet nedenfor.

Således, på grund af den stabile direkte forbindelse mellem regional glucose stofskifte og synaptisk aktivitet ³³ er denne metode blevet anvendt primært til analysen af hviletilstand FDG PET-data. Men eftersom cerebral blodgennemstrømning (CBF) er tæt koblet til metabolisk aktivitet i hviletilstand ^10,11,34, SPECT ^35,36 og for nylig arteriel spin-mærkning (ASL) MRI perfusionsbilleddannelse metoder ^37,38, er blevet anvendt at vurdere unormal metabolisk aktivitet i de enkelte tilfælde. Det er sagt, afledningen af pålidelige rumlige kovarians mønstre med hviletilstand fMRI (rsfMRI) er som tidligere nævnt ikke ligetil ^31,32. Alligevel har foreløbig SSM / PCA analyse af rsfMRI data fra PD patienter og kontrolpersoner afsløret nogle topografiske homologierne mellem sygdomsrelaterede mønstre identificeret ved hjælp af de to modaliteter, PET og amplitude lavfrekvente svingninger (ALFF) i BOLD fMRI ^39,40 . Endelig har vi også konstatere, at denne fremgangsmåde er blevet anvendt med succes i voxel baseret morfoMetry (VBM) strukturelle MRI data ^41,42, afslører karakteristiske rumlige kovarians mønstre forbundet med aldersrelateret volumen tab, og i yderligere sammenligninger af VBM og ASL mønstre i de samme emner ^43.. Forholdet mellem SSM / PCA rumlige kovarians topografi og analoge hjerne identificerede netværk ved hjælp af forskellige analytiske tilgange og billeddannelse platforme er et emne af igangværende efterforskning.

Protocol

1.. Dataindsamling og forbehandling SSM / PCA metode kan anvendes til enkelte volumen billeder taget fra forskellige kilder og metoder. Specifikt for on-site PET-billeddannelse af stofskiftet, forberede en egnet radionuklid sporstof såsom [18 F]-fluorodeoxyglukose (FDG), og administreres til hver enkelt patient. Patienterne er normalt scannes i hvile med åbne øjne, efter en hurtig på mindst 12 timer, off medicin. Scan hvert emne for individuel eller gruppe vurdering. For mønster bere…

Representative Results

En simpel anvendelse af multivariat SSM / PCA-analyse til at udlede et neuroimaging biomarkør mønster for PD er illustreret nedenfor. PET FDG billeder af ti klinisk diagnosticeret PD-patienter (6M/4F, 59y ± 7y sd) af variable syge varighed (9y ± 5Y sd) og ti alder og køn matchede normale kontroller (6M/4F, 58y ± 7y sd) blev analyseret ved hjælp af vores ssmpca rutine. De tyve tilsvarende rumligt pre-normaliserede billeder blev oprindeligt udvalgt under kategorierne sygdom fag eller kontroller sammen med …

Discussion

SSM / PCA-modellen oprindeligt præsenteret af Moeller et al. ^4. har udviklet ^1-3 til en enkel og robust teknik til analyse af Neuroimaging data. Imidlertid har der været uklarheder i anvendelsen af denne metode, som vi har forsøgt at afklare her og i tidligere udgivelser ^5-7,10. Nogle af disse spørgsmål er behandlet i teksten, men er igen fremhævet her på grund af deres betydning. Som beskrevet i indledningen, er SSM / PCA primært effektive i hviletilstand FDG PET data, …

Materials

Name of Equipment	Company	Catalog Number	Comments
			Image Acquisition
PET Scanner	GE Medical Systems	GE Advance	Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips
PC Workstations	Lenovo	Any	http://www.lenovo.com/us/en/
			Radiopharmaceuticals
[18F]-fluorodeoxyglucose	Feinstein Institute for Medical Research	Routine Production	Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/
			Software
ScanVP	Feinstein Institute for Medical Research	Version 5.9.1, Version 6.2, To be released	www.feinsteinneuroscience.org
SPM	The UCL Institute of Neurology	spm99-spm8	http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
Windows	Microsoft	Any
Matlab	Mathworks	Matlab Version 7.0, 7.3	http://www.mathworks.com/
JMP	SAS	Version 5	http://www.jmp.com/