Summary
植入微丝的组织阵列中单个单元的电生理记录的使用存在许多技术上的挑战。方法来执行这种技术和必要的设备描述。此外,有益利用有组织的微丝阵列由不同的神经次区域具有高空间选择性记录进行了讨论。
Abstract
体内电生理记录在清醒,行为的动物提供了强有力的方法对理解神经信号在单细胞水平。该技术允许实验者在时间和区域研究具体的放电模式,以提供持续的行为相关记录的动作电位。此外,单个单元的记录可以与为了产生神经功能的全面解释了大量的其他技术相结合。在这篇文章中,我们描述了麻醉,准备微丝植入。随后,我们列举了必要的设备和手术步骤,准确地插入微丝数组转换为目标结构。最后,我们简要地描述用于从阵列中的每个单独的电极来记录设备。所述的固定微丝阵列非常适合于慢性注入并允许神经数据的纵向记录在几乎任何行为编写,上。我们讨论了追踪电极轨道进行三角微丝的位置,以及如何以植入微丝结合免疫组化技术,以提高记录结果的解剖特异性。
Introduction
电生理记录让科学家研究生物细胞的电特性。在中枢神经系统中,其中电脉冲作为信号传导机制,这些录音是为了解神经功能1-2特别重要的。在单一单元中记录行为的动物,其已被插入到大脑中的微电极能够在一段时间内神经元的产生动作电位的变化进行记录。
虽然许多技术允许一个记录大脑活动,单机电是最精确的方法,允许的分辨率在单个神经元的水平之一。当空间特异性程度高是需要的,微丝可以用于靶向离散子细胞核或brain3内细胞的合奏。单机录音也受益于高时间分辨率的录音是准确的在微秒级。并且, 在体内唤醒录音允许完整电路的相互作用,与传入和传出突起,全身化学和激素的影响,和生理参数的天然环境。神经信号从感觉输入,运动行为,认知过程,神经化学/药理学,或者某种组合。因此,感觉,运动,认知和化学影响的偏析就必须周密的实验,有效的突发事件和控制,可以允许每个上述影响的评估。总而言之,在录音动物行为让实验者观察多个信息源的集成功能电路内,并推导出电路功能更全面的模型。
单单元记录也具有许多缺点的,其中任何实验者应该意识到受损。首先,录音可能难以进行。事实上,日的性质Ë探头放大器和植入微丝,使空间和时间特异性,这些记录也使得录音易受外来电信号( 即电气“噪声”)的影响。因此,在一个电系统解决问题的能力,就必须电生理原理和装置的发达技术的理解。同样重要的是要注意,在某些情况下,在细胞外记录记录的电信号可代表多个神经信号的总和。此外,单单元活动的目标区域内的人口活动的普遍性通常可以通过细胞异质性的目标区域内的程度的限制(但参阅卡丁4)。例如,电极可能会偏向于记录高振幅输出神经元,以代替其他细胞。单单元记录的可解释性增加通过组合记录与其它技术包括,但不限于,电气(顺或逆向),化学( 例如,离子电渗疗法或设计师受体)或光遗传学刺激4,临时神经inactivations,感觉检查5,断开的程序,或免疫组织化学3。
在下面,我们将列举必需的材料和步骤,植入大鼠的组织微丝阵列(尽管该协议可以适于在其他物种中使用)的协议。在我们的实验室中使用的固定阵列的过程和风格已被证明可靠的纵向录音,可以在一个月的时间内维持6-8相同的神经元记录的。这使得这个过程非常适用于研究阶段性反应实验的刺激,塑料改变神经反应,或者学习和动机的机制。
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Protocol
悉心照顾,必须采取保持无菌条件下(如在指南中描述的实验动物9的护理和使用),同时准备和进行以下步骤。以下协议符合本指南实验动物的护理和使用,并已被批准的机构动物护理和使用委员会,罗格斯大学。据估计,在后续的步骤将需要3-6小时来完成。
植入微丝阵列:
- 在麻醉状态下的动物的地方使用50毫克/千克戊巴比妥钠(IP)和管理硝酸甲基阿托品10毫克/千克(IP;格隆可取代)和0.25毫克青霉素(30万单位/毫升IM),以维持呼吸功能,防止感染元。
注意:使用此植入手术的3-6小时的长度,戊巴比妥钠的使用,因为它具有成本效益和人的接触限值为麻醉剂(如可能与长期使用麻醉气体的发生),同时还提供长效麻醉。其他麻醉剂的替代是可以接受的。 - 确认麻醉已经使用了尾巴捏在进行测试之前生效。
- 必要时,交替给予盐酸氯胺酮(60毫克/千克IP)和戊巴比妥钠(5-10毫克/千克IP)注射,以维持整个手术麻醉。
- 使用#22手术刀刀片刮头皮。
- 消毒头皮剃光用聚维酮碘。
- 给予布比卡因皮下注射(〜1毫克/千克SC超过4注射部位扩散)在本地麻醉头皮。允许5-10分钟的局部麻醉生效。
- 将眼科润滑剂过来的目光,以麻醉过程中保持水分。
- 保护动物进入耳内的酒吧和一个立体定位仪的鼻夹。
- 在韦伯斯特使用视觉地标( 如单杠eotaxic帧),以近似水平的动物的头。这一步只是为了近似水平的头骨。
- 使沿着用#11解剖刀刀片安装在刀架的头皮中线切口。该切口必须仅从耳朵后面延伸到鼻骨的后部。
- 使用夹层铲,清除所有剩余组织的头骨,直到两个侧面头骨脊和后脊头骨已经达到。
- 拉回来用了一些止血的(10倍)切口周围皮肤。
- 清洁的任何血骷髅,并允许它干。如果发生任何剩余的出血,终止与一个小工具烧灼残余出血。确保颅骨保持清洁和干燥可以在后续步骤中使用的牙科用丙烯酸系结到头骨永久。
- 标记前囟和lambda( 图2D)通过内插颅骨缝的交点。解剖麦克风roscope要准确标记这些位置。
- 附上一个小尖项目( 如针或牙科钻头),以一个立体的手臂,并降低它来确定背/腹(DV)前囟和lambda坐标。
- 调整鼻夹,直到DV对方的坐标为前囟和lambda是在100微米(0.1毫米)。
- 一旦整平,记录前/后(AP),内侧/外侧(ML)和前囟的DV坐标随着鼻部夹钳的位置。仔细检查坐标的准确性,为手术的其余部分取决于这些坐标的精度。
- 使用所测量的坐标来计算ML和AP坐标的四个角落“颅骨窗”相对于前囟( 即开颅; 图1)。颅骨窗口是一个精确定位的矩形,通过它的微丝阵列将成为过去。
- 使用计算出的坐标,以纪念用尖头立体依恋和钢笔墨水的头骨颅骨窗口坐标。以获得精确的标记,只适用于少量的油墨来使用的棉签的划线工具的前端。
- 通过在一系列小的层去除骨钻出来的颅骨窗。
- 开始钻窗口,其中的标记已经被放置在标记角部。
- 接下来,连接边角,并概述窗口。
- 最后,明确了下到硬膜的深度轮廓内的区域。孔必须更宽( 即斜角)颅骨的表面层下面,以确保该窗口保持适当的宽度从顶部向底部。
- 使用microforceps小心取出颅骨窗内的任何剩余的骨片,碎片,或硬膜。这个步骤是非常重要的,因为材料的这些位可以降低在危及该阵列的完整性。一旦清除,必须保持日Ë窗口湿润抑菌盐水对手术的其余部分。
- 将标记上的骷髅头骨5螺丝和1地线( 图1)。这些位置将取决于对象的大脑区域而有所不同。该探头将是最安全的,如果一个螺钉被放置在每个5头骨的骨头。在不会与微丝阵列安置干涉位置放置两个头骨螺钉和接地线。
- 钻孔的颅骨螺钉和固定的螺丝。螺丝必须降低,直至只有3-4线程显示(或者,如果使用的螺丝除了那些推荐以外,深足穿越头骨的厚度,以促进数组稳定性,但不宜过深,从而损坏皮质)。放置后清洁螺丝的螺纹。
- 钻探地线一个洞。降低线缓慢(超过1-2分钟)至目标坐标的DV,用牙科丙烯酸固定电线。
- 加入丙烯酸线程各地的头骨螺钉。丙烯酸干燥之前,请取出流远离接地线或颅骨螺钉任何多余的水泥。允许15分钟的牙科丙烯酸干燥/硬化。
- 附加阵列的立体手臂。水平阵列和方向,使会正视穿过颅骨窗口的范围。
- 置于盐水中的颅骨窗,以便它是与颅骨的水平。降低阵列,直到它会在盐水酒窝。该坐标被用作阵列头骨的水平。使用这个值来计算数组的最后DV坐标。
- 降低阵列缓慢,直到它到达其最终的DV协调。停止降低每1mm至等待几分钟,以便使脑组织,以从凹陷恢复,并在阵列上溶解的聚乙二醇(PEG)的底部部分(PEG是用于暂时保持的电线在其构象,同时降低,并慢慢地溶解在生理盐水中)。
- 当数组为1mm远离目标,降低它更慢,直到最终达到目标。使组织休息一段5分钟前在0.1-0.2毫米在一个时间降低是为了保存组织在靶位点以及近端的突触连接。如果设备是可用的,精度降低阵列可以使用机动操纵器的协助。
- 溶解剩余的PEG和使用牙科丙烯酸水泥到位的微丝。加水泥的多个层,以确保导线是安全的,则允许15-20分钟为水泥,然后再继续硬化。这确保了导线将不会被从它们的最终位置推挤。
- 使用牙科丙烯酸打造动物的探头的剩余部分。使用丙烯酸包住颅骨螺钉,接地线和连接器的微丝。使丙烯酸帽子,在继续操作之前充分硬化。
- 使用可吸收缝合线缝合头皮切口和辖2毫升邻f抑菌液(SC)从手术恢复水化。
- 从耳棒取出动物,并把这个问题在一个干净的区域。手术后的恢复过程中经常观察动物,直到体温调节和运动已经恢复。下面从麻醉中恢复,将动物分为单房为手术后恢复的其余部分。
- 给动物每天术后监测和关怀的日子下面的步骤。恢复从这个过程是最优时是允许的7天或以上。
- 给动物卡洛芬(为5mg/kg)和恩诺沙星每推荐的主治兽医的时间表恢复期间(5-10毫克/千克)或它们的等价物注射。
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Representative Results
一个用本实验室记录电生理信号设备的列表可以在表3中可以找到。以下从手术恢复,单单元通过插入一个单位增益探头插入植入连接器记录。此探头通过电缆连接到一个换向器,其能够自由旋转而不在电生理记录符通过使用电滑环。换向器允许受试者在行为,这是该制剂的原理优势之一在录制过程中自由移动。信号,然后通过前置放大器(10倍的增益),用于差分放大信号对所选择的电极对环境噪声在各电极上,因为它不呈现出一个单元的信号供给。差录音用于扩增两个电压之间的瞬时差值。因为两条电线记录环境噪声大致相等,它们的反对派特极性有效地使从神经录音环境噪声的减法( 图2)。最后,信号带通滤波(450 Hz至10 kHz;滚下-1.5 dB /倍频程在1 kHz和-6 dB /倍频程在11千赫)使用的计算机具有一个A / D卡进行数字化之前和放大700倍(50 kHz采样频率/线)和存储进行离线分析。
在软件中,波形通常使用阈值检测方法采样。因此,它通过一个给定的电压阈值的信号被数字化并存储。但是,有假阳性的固有速率,其中电工件穿过该阈值,滤波和差分放大,并且被采样。这些非神经波形使用穗分拣软件,该软件允许根据它们的参数采样放电进行排序减去事后( 例如振幅,峰值和谷值电压等 ),并随后允许消除EL的ectrical“噪音”和神经元的信号的选择( 图3)。波形包括用于分析如1)的波形表现为神经活动的典型模式包括一个明确界定的动作电位和超极化后( 图3,右面板)的推定的神经波形表现出至少2:1的信号2)的振幅:信噪比( 即显然是从通道的噪声频带分离;噪声频带振幅=约.. 50μV); 3)参数保持稳定,在整个会话和4)的放电脉冲时间间隔(ISI),直方图显示,没有发生放电在神经元的自然不应期( 即 〜2毫秒; 图3左图)。
神经放电然后可以与相关行为的事件( 如杠杆响应),它们通过使用数字输入输出(I / O)卡的记录为时间戳。这些时间标记可以被用来创建围事件时间直方图(PETHs; 图4A),其用于显示所发生的围绕一个特定的行为事件在指定的时间范围内的神经元放电。我们实验室已经检测通常神经放电的时间(东力10),分(慢阶段性11)的顺序,和秒/毫秒(快速阶段性12)。进补射击通常用来检查一个会话最具全球性的事件。例如,我们经常用这个来比较神经元的放电频率时,动物的自我管理药物, 即用药前与上药燃烧率。缓慢的阶段性分析经常被用来在药就好了超过分钟的药理衰变缓慢变化的事件来检查点火。最后,快速相位分析是用于类似的操作反应或实验球杆的发作更瞬时事件。
图4示出补药烧成的直方图与放电的可卡因自身给药期间在整个录制过程30秒箱计数。所示的例子中细胞是变化的身体水平可卡因的敏感,并成为抑制( 图4A)作为可卡因的增加( 图4B)的动物体的水平,但返回到其原来的燃烧率如可卡因的电平后,落在自管理突发事件已经结束。根据目标区域中,神经元可以是对药理作用,或任何数目的行为事件包括奖励相关线索6,感觉输入端13,或积极的方式3的敏感性。
下正确的条件下,也能够记录相同的神经元为多会话。在纹状体神经元均匀分布(80%的电线产生只有一个单元和细胞不分层或紧密分组)和生产相对较小的信号,迅速腐烂奥雅纳ř距离。在这些条件下,我们的实验室已能在纹状体记录相同的神经元为多个星期。重要的是,不是所有的神经元可在多个会话进行验证,而不是所有的神经元维持一段时间。确定获得这些类型的纵向记录一个人的能力,需要仔细测试电系统。例如,可以通过使用可驱动电极来估计微丝的记录距离。当考虑旁边的电线,局部解剖,并在会话神经元的波形参数的物理性质,可以有合理的信心确定的波形一直维持在会话7,8,13。
图1。Representat香港专业教育学院实习的“骨窗”( 即开颅手术),颅骨螺钉和接地线。 A)的头骨显示在头骨(红色),一个骨窗(方形)和对侧孔为地线(绿)的每块板的位置头骨螺杆的背视图。当规划颅骨窗,坐标应通过确定乙定义的)前向和C)后内侧和目标区域的横向坐标( 例如背外侧纹状体)D)这些坐标可以被用于确定放置在窗口的在头骨的背水面。注意,颅骨窗对应于B和C所确定的内侧和外侧的目标,并跨越在指定的范围中B和C之间的前后平面。这些坐标将是特定于每个单独的对象区域。代表LOCA在一个2×8阵列中的微丝的蒸发散是使用D中所示的骨窗内的小点表示。最终的背腹的导线的坐标将取决于它们所降低的深度。数字从旅游Paxinos和沃森14修改。 点击这里查看大图。
图2差动放大的过程的一个例子 。最上面的面板表示差分放大之前一个神经信号(信号+噪声)。下面的差分放大,被发现在所有通道,外来电信号(噪声;中间面板),可以有效地录制无线减去通过在为了提高神经波形(;底部面板信号)的分离使用一个指定的差分电极的清晰度。
图3的示例神经波形(右)从微丝阵列的一个导线记录 。直方图(左边)示出的动作电位在前面的会话中的每一个观察到的神经放电的毫秒数。每个容器代表一个1毫秒周期。直方图显示,没有动作电位发生在神经元的天然不应期(2毫秒)。
数字4, 是可卡因自身给药期间tonically抑制 。 一个神经元的一个例子的 )神经元的跨越很长的存取可卡因自身给药的会话的燃烧率(Spikes/30秒)30秒内箱B)的相应在相同的会话计算药物浓度。在组合中,增加药物的水平是相关的,在神经放电萧条。因此,当会话在〜425分钟结束,神经放电恢复为身体可卡因含量下降。
图5。从两种动物与微丝植入组织学切片。 A)采用中性红结合亚铁氰化钾反污点揭示损毁微丝提示(蓝色)一个尼氏染色部分。一个微丝可以从皮质下跌后,在组织的线轨道追溯到丝头(蓝色)。轨道可以被追踪在单个片或一系列相邻切片B)染色物质P的一段,它揭示了腹侧苍白球,加上亚铁氰化钾计数器污点。使用免疫组织化学技术,个别微导线可以特定脑区域内,或者甚至在一个特定的原子核的特定的子区域进行本地化。图显示了一个微丝尖端(蓝色)采用了P物质染色腹侧苍白球内的本地化。
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Discussion
细胞外记录代表一个强大的实验技术,它可以被纳入几乎所有的实验准备在神经科学。已经植入在有组织的阵列线可被跟踪为它们的轴穿过大脑并进入其靶区域( 图5A)。当在非绝缘微丝尖端创建一个小的,实验后病变从不锈钢线创建一个小的铁矿床,可以使用溶液精确地标记非绝缘微丝尖端的位置(其中,被记录的单单元) 5%亚铁氰化钾和10%的HCl( 图5A和5B;蓝点)。因此,人们可以很容易地使用一系列后续的脑切片以重新大脑内的整个阵列中的位置。最后,上述的技术可以很容易地用免疫组化结合起来,以提高记录的空间特异性,为了验证目标配股,甚至为了一个目标核3( 图5B)内分区域研究的差异。
为了达到理想的空间特异性,微丝阵列需要设计并植入小心。首先,在阵列内的行和列之间的间隔,必须专门为感兴趣的区域而设计的。阵列是太长或太宽为所需的目标可降低准确性或产生大量落在两个相邻的原子核之间的边界线。与此同时,微丝间隔太紧密地结合在一起可以禁止各电极独立的划分。其次,微丝阵列必须小心,以保持阵列的完整性处理。单电极阵列是使用接触时,可以很容易被损坏,或从它们的配置推挤薄,毛发状的电线产生的。这些电线的素质是理想的减少伤害吨Ø组织的方式来一个人的目标的道路上,也允许将电线演唱会转向与大脑的小运动。因此,它通常是可取的存储阵列在一个安全的位置,避免去除其保护案件阵列,直到刚刚植入前。另外,必须注意消毒微丝阵列时服用。在一些情况下,电极高压灭菌是可以接受的。然而,环氧乙烷或紫外线灭菌可能是优选的,以保护脆弱的阵列。最后,该电极金属和绝缘,并且每个的直径,应慎重考虑。例如,只有包含铁( 例如不锈钢)电极就能产生普鲁士蓝反应为阵列中的每个微丝的个人划界。
有时,数组中的微丝将降低由于被忽视的障碍物时偏离它们的配置(在颅骨窗口如头骨碎片)或HA较差ndling。在这些情况下,这种微丝往往仍然被跟踪到其末端(虽然它可能会在目标区域之外)。应的实例出现,其中阵列中的任何编号的微丝不能被验证,这是很重要的,这种动物从数据集中去除实验的完整性。个人微丝的位置误解可以启用它的神经信号或复杂的数据损坏的解释。
在植入的骨窗和阵列对准的精度也非常关键目标的准确性。骷髅窗户必须足够宽,以便传递数组没有弯曲或损坏的电线。另一方面,该窗口也可以用来准确地引导阵列到目标位置,因此,必须进行钻孔的精度在每个维度。当准备着床,人们还必须确定该数组是垂直在所有尺寸的颅骨窗口。即,在任何尺寸的阵列的轻微倾斜可导致数组部分或完全脱靶细胞核。最后,应特别注意降低首1-3毫米时,应考虑。这是最初的降低了的碎片已经颅骨窗内白费可以妥协的阵列的完整性,破坏微丝的路径中。如果微丝的路径被阻挡,而他们正在缓缓降下,人们可以看到微丝弯曲或轻度鞠躬放大倍率(使用放大镜例如 )前阵招致的任何损害。在这一点上,微丝可以缩回和碎屑可以从窗口被清除与植入再继续。
最后但并非最不重要的,微丝阵列成功植入需要特别注意保持无菌手术室,并提供全面的术后护理。当具有上述的预防措施相结合的,可行的记录可以由以下方式获得对于一个月以上的兴趣区域,我们已经验证记录长达40天手术后6。也许最重要的是,这些录音的寿命提供了学习的电气,化学和激素影响的复杂环境内的离散功能电路,并回答有关这些电路的学习和动机的作用至关重要问题的机会。
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Disclosures
作者没有竞争经济利益披露。
Acknowledgments
这项研究是由美国国家药物滥用研究所的支持给予DA 006886(MOW)和DA 032270(DJB)。
Materials
Name | Company | Catalog Number | Comments |
Table 1. List of Surgical Materials. | |||
Gauze | Fisher (MooreBrand) | 19-898-144 | |
Cotton Swabs | Fisher (Puritan) | S304659 | |
Nembutal (Pentobarbital) | Sigma Aldrich | P3761 | |
Atropine Methyl Nitrate | Sigma Aldrich | A0382 | |
Baytril (Enrofloxacin) | Butler Shein (Bayer) | 1040007 | |
Ketamine Hydrochloride | Butler Shein | SKU# 023061 | |
Betadine (Povidone-Iodine) | Fisher (Perdue) | 19-066452 | |
Stereotax | Kopf | Model 900 | |
Cauterizing Tool | Stoelting | 59017 | |
Dissecting Microscope | Nikon | SMZ445 | |
Dental Drill | Buffalo | 37800 | |
Bacteriostatic Saline | Bulter Schein | 8973 | |
Jewlers Screws | Stoelting | 51457 | |
Microwire Array | Microprobes | Custom (Flexible) | |
Ground Wire | Omnetics | Custom Plug | |
Dental Acrylic | Fisher (BAS) | 50-854-402 | |
Absorbable Sutures | Fisher (Ethicon) | NC0258473 | |
Puralube (Opthalamic Ointment/Lubricant) | Fisher (Henry Schein) | 008897 | |
Table 2. List of Surgical Instruments. | |||
2x Microforceps | George Tiemann Co. | #160-57 | Multi-use (e.g. clearing debris in skull window) |
2x Forceps | George Tiemann Co. | #160-93 | Multi-use (e.g. tying sutures) |
6x Hemostats | George Tiemann Co. | #105-1125 | Clamp and open incision |
1x Small scissors | George Tiemann Co. | #105-411 | Cut sutures after tying |
1x Tissue forceps | George Tiemann Co. | #105-222 | Holding tissue while suturing |
1x Needle holder | George Tiemann Co. | #105-1259 | Holding suture needle |
1x Scalpel holder (with #11 blade) | George Tiemann Co. | #105-80 (w/ #105-71 blade) | Making skull incision |
1x #22 Scalpel blade | George Tiemann Co. | #160-381 | Shaving scalp |
1x Surgical Spatula | George Tiemann Co. | #160-718 | Scraping skull to clear tissue on skull |
Machine/Jewelers Screws | Various | N/A | 0/80 x 1/8” |
Table 3. List of Equipment for Recording Electrophysiological Signals. | |||
Microwire Array & Connector | Micro Probe, Inc. (Gaithersburg, MD) | N/A (Part No. based on array characteristics) | Cranially implanted in target recording region. Arrays are customized based on desired wire spacing, length, etc. |
Unity-Gain Harness/Headstage | M.B. Turnkey Designs (Hillsborough, NJ) | Proj 1200 | Initial amplification of neural signal; allows for propagation of small neural signals. |
Commutator (and Optional Fluid Swivel) | Plastics One, Inc. (Roanoke, VA) | SL18C | Allows animals to freely rotate while propagating electrical signal to preamp |
Pre-amplifier | M.B. Turnkey Designs (Hillsborough, NJ) | Proj 1198 | Differentially amplifies neural signals against a reference electrode. |
Filter and Amplifier | M.B. Turnkey Designs (Hillsborough, NJ) | Proj 1199 | Band-pass filters and further amplifies the differentially amplified signal. |
Acquisition Computer | EnGen (Phoenix, AZ) | N/A (Custom Build) | Runs software and hardware for behavioral and neural data acquisition. |
A/D Card | Data Translation (Marlboro, MA) | DT-3010 | Digitizes neural signals for computer sampling. |
Digital I/O Card | Measurement Computing (Norton, MA) | PCI CTR-05 | Acquires behavioral inputs and outputs |
References
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