Synthese van Antivirale tetrahydrocarbazool Derivaten door fotochemische en Zuur-gekatalyseerde CH Functionalisering via Intermediate peroxiden (CHIPS)
Summary
A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.
Abstract
The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.
Introduction
De directe functionalisering van CH bindingen is een belangrijke en langdurige doel in de organische chemie 1. Dergelijke transformaties kunnen zeer krachtig zijn om synthese te stroomlijnen door besparing stappen, tijd en materiaal ten opzichte van conventionele werkwijzen die de introductie en verwijdering van activerende of aansturen groepen vereisen. Daarom is de functionalisering van CH bindingen is ook aantrekkelijk voor groene chemie 2. Onder oxiderende omstandigheden, twee CH bindingen of een CH en een heteroatoom-H binding kan worden omgezet CC en C-heteroatoom-bindingen respectievelijk (figuur 1) 3-9. Vaak zijn deze oxidatieve koppeling reacties vereisen synthetische oxidanten, dure katalysatoren of hoge temperaturen. Daarom zijn veel pogingen gedaan om methoden die goedkope katalysatoren, goedaardige aandoeningen en zuurstof of lucht te gebruiken als terminal oxidant 10 ontwikkelen.
<img alt="Figuur 1" fo:content-width = "5in" src = "/ files/ftp_upload/51504/51504fig1highres.jpg" width = "500" />
Figuur 1. Oxidatieve koppeling reacties. Klik hier om een grotere versie van deze afbeelding te bekijken.
Veel organische verbindingen reageren langzaam met zuurstof uit de lucht in autoxidatiereacties waarin CH bindingen kan functionaliseren door het effectief inbrengen van O 2, de vorming van een hydroperoxide groep 11,12. Autoxidatie processen worden gebruikt op industriële schaal geproduceerd zuurstofhoudende verbindingen uit koolwaterstofuitgangsmaterialen, maar autoxidatie is ook een ongewenst proces als dit leidt tot afbraak van waardevolle verbindingen of materialen. In sommige gevallen, bijvoorbeeld diethylether, hydroperoxiden gevormd in lucht kunnen explosief zijn. Onlangs ontdekten we een reactie die een auto-oxidatie gebruikt om een nieuwe CC binding van CH bindingen zonder behoefte van een redox-actieve katalysator 13,14 vormen </sup>. Eenvoudig roeren van de substraten onder zuurstof in aanwezigheid van een zure katalysator leidt tot de vorming van de nieuwe producten. Sleutel tot de reactie is de gemakkelijke vorming van tussenproduct hydroperoxiden, die gesubstitueerd zijn met het tweede substraat door zure katalyse 15. De reactie is echter beperkt tot xantheen en enkele verwante verbindingen die gemakkelijk worden geoxideerd onder een atmosfeer van zuurstof en de producten tot nu toe niet gevonden toepassingen. Toch geïnspireerd door deze ontdekking, ontwikkelden we een gerelateerde oxidatieve koppeling methode die het principe van CH functionalisatie gebruikt via Intermediate peroxiden (CHIPS) om farmaceutisch actieve indoolderivaten 16 synthetiseren.
Indolen, vooral tetrahydrocarbazolen 1, kan gemakkelijk worden geoxideerd om hydroperoxiden 2 in aanwezigheid van singlet zuurstof 17-19, die kan worden gegenereerd met behulp van een sensibilisator en zichtbaar licht 20. Een hydroperoxide groep kan in principe fungeren als een vertrekkende groep, indien geactiveerd door zure katalyse en zorgen voor de invoering van een nucleofiel 21,22. Hydroperoxiden zijn ook bekend ondergaan zuur gekatalyseerde omlegging reacties zoals gebruikt in de industriële synthese van fenol uit cumeen, het Hock proces 23. Door een zorgvuldige optimalisatie studies, kunnen we voorwaarden aan de gewenste substitutie reactie met N-nucleofielen achtige anilines 3 over de ongewenste afbraak routes door omlegging 16 gunst vinden. Hier beschrijven we deze twee stappen CHIPS procedure in detail, met alleen zichtbaar licht, een sensibilisator, zuurstof en zuur. Onder de geselecteerde producten indoolderivaten 4, die een hoge antivirale activiteit vertonen of de vasculaire endotheliale groeifactor (VGF), die belangrijk kan zijn voor tumortherapie 24-26 inhiberen.
Protocol
Representative Results
Discussion
Samengevat, kunnen we aantonen dat een CH binding in tetrahydrocarbazolen gemakkelijk kan worden gefunctionaliseerde aan CN-koppeling producten genereren in een twee-staps procedure.
De eerste stap is een bekende photocatalyzed oxidatie van tetrahydrocarbazool (1) of derivaten daarvan met elementaire zuurstof 17,19, die een hydroperoxide 2. Indien uitgevoerd in tolueen, de hydroperoxide producten neerslaan en kan gemakkelijk worden geïsoleerd doo…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Financial support from the DFG (Heisenberg scholarship to M.K., KL 2221/4-1; KL 2221/3-1) and the Max-Planck-Institut fuer Kohlenforschung is gratefully acknowledged.
Materials
| 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole | Sigma Aldrich | T12408 | If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1 |
| Methanol | Sigma Aldrich | 322415 | 99.8% purity |
| 4-Nitroaniline | Acros Organics | 128371000 | 99% purity |
| Trifluoroacetic acid | Sigma Aldrich | T6508 | 99% purity |
| Acetic acid | J. T. Baker | JTB RS 426960101 | 99-100% purity |
| Aniline | Merck | 8222560100 | |
| 4-Aminobenzonitrile | Sigma Aldrich | 147753 | 98% purity |
References
- Bergman, R. G. Organometallic chemistry – C-H activation. Nature. 446, 391-393 (2007).
- Anastas, P., Green Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chem. Soc. Rev. 39, 301-312 (2010).
- Yeung, C. S., Dong, V. M. Catalytic Dehydrogenative Cross-Coupling: Forming Carbon−Carbon Bonds by Oxidizing Two Carbon−Hydrogen Bonds. Chem. Rev. 111, 1215-1292 (2011).
- Liu, C., Zhang, H., Shi, W., Lei, A. Bond Formations between Two Nucleophiles: Transition Metal Catalyzed Oxidative Cross-Coupling Reactions. Chem. Rev. 111, 1780-1824 (2011).
- Klussmann, M., Sureshkumar, D. Catalytic Oxidative Coupling Reactions for the Formation of C–C Bonds Without Carbon-Metal Intermediates. Synthesis. 3, 353-369 (2011).
- Yoo, W. -. J., Li, C. -. J. Cross-Dehydrogenative Coupling Reactions of sp3-Hybridized C–H Bonds. Top. Curr. Chem. 292, 281-302 (2010).
- Dick, A. R., Sanford, M. S. Transition metal catalyzed oxidative functionalization of carbon-hydrogen bonds. Tetrahedron. 62, 2439-2463 (2006).
- Collet, F., Dodd, R. H., Dauban, P. Catalytic C–H amination: recent progress and future directions. Chem. Commun. 34, 5061-5064 (2009).
- Rohlmann, R., Mancheño, O. G. Metal-Free Oxidative C(sp3)-H Bond Couplings as Valuable Synthetic Tools for C-C Bond Formations. Synlett. 24, 6-10 (2013).
- Wendlandt, A. E., Suess, A. M., Stahl, S. S. Copper-Catalyzed Aerobic Oxidative C-H Functionalizations: Trends and Mechanistic Insights. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 11062-11087 (2011).
- Hermans, I., Peeters, J., Jacobs, P. A. Autoxidation of Hydrocarbons: From Chemistry to Catalysis. Top. Catal. 50, 124-132 (2008).
- Milas, N. A. Auto-oxidation. Chem. Rev. 10, 295-364 (1932).
- Pintér, &. #. 1. 9. 3. ;., Sud, A., Sureshkumar, D., Klussmann, M. Autoxidative Carbon-Carbon Bond Formation from Carbon-Hydrogen Bonds. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 5004-5007 (2010).
- Pintér, &. #. 1. 9. 3. ;., Klussmann, M. Sulfonic Acid Catalyzed Autoxidative Carbon-Carbon Coupling Reaction under Elevated Partial Pressure of Oxygen. Adv. Synth. Catal. 354, 701-711 (2012).
- Schweitzer-Chaput, B., et al. Synergistic Effect of Ketone and Hydroperoxide in Brønsted Acid Catalyzed Oxidative Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 13228-13232 (2013).
- Gulzar, N., Klussmann, M. Aerobic C-H Amination of Tetrahydrocarbazole Derivatives via Photochemically Generated Hydroperoxides. Org. Biomol. Chem. 11, 4516-4520 (2013).
- Beer, R. J. S., McGrath, L., Robertson, A., Woodier, A. B. Tetrahydrocarbazole Peroxides. Nature. 164, 362-363 (1949).
- Iesce, M. R., Cermola, F., Temussi, F. . Photooxygenation of Heterocycles. Curr. Org. Chem. 9, 109-139 (2005).
- Mateo, C. A., Urrutia, A., Rodríguez, J. G., Fonseca, I., Cano, F. H. Photooxygenation of 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole: Synthesis of Spiro[cyclopentane-1,2′-indolin-3′-one]. J. Org. Chem. 61, 810-812 (1996).
- Wasserman, H. H., Ives, J. L. Singlet oxygen in organic synthesis. Tetrahedron. 37, 1825-1852 (1981).
- Liguori, L., et al. Electrophilic Aromatic Alkylation by Hydroperoxides. Competition between Ionic and Radical Mechanisms with Phenols. J. Org. Chem. 64, 8812-8815 (1999).
- Dussault, P. H., Lee, H. -. J., Liu, X. Selectivity in Lewis acid-mediated fragmentations of peroxides and ozonides: application to the synthesis of alkenes, homoallyl ethers, and 1,2-dioxolanes. J. Chem. Soc., Perkin Trans. , 3006-3013 (2000).
- Hock, H., Lang, S. Autoxydation von Kohlenwasserstoffen IX. Mitteil.: Über Peroxyde von Benzol-Derivaten. Ber. 77, 257-264 (1944).
- Boggs, S. D., Gudmundsson, K. S., Richardson, L. D. A., Sebahar, P. R. Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use. USA patent WO. 2004/110999 A1. , (2004).
- Gudmundsson, K. S. HCV Inhibitors. USA patent WO 2006/ 121467 A2. , (2006).
- Lennox, W. J., Qi, H., Lee, D. -. H., Choi, S., Moon, Y. -. C. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control. USA patent WO 2006/ 065480 A2. , (2006).
