El Grupo atencional Set Shifting: una medida de la flexibilidad cognitiva en ratones
Summary
El objetivo de este protocolo es llevar a cabo un ensayo de comportamiento tales como el conjunto de atención el cambio de tareas (AST) para evaluar la flexibilidad cognitiva corteza prefrontal mediada en ratones.
Abstract
Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders, including depression, post-traumatic stress disorder, schizophrenia and autism spectrum disorder. Deficits in cognitive function also represent the most difficult symptom domain to successfully treat, as serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants have only modest effects. Functional neuroimaging studies and postmortem analysis of human brain tissue implicate the PFC as being a primary region of dysregulation in patients with these disorders. However, preclinical behavioral assays used to assess these deficits in mouse models which can be readily manipulated genetically and could provide the basis for studies of new treatment avenues have been underutilized. Here we describe the adaptation of a behavioral assay, the attentional set shifting task (AST), to be performed in mice to assess prefrontal cortex mediated cognitive deficits. The neural circuits underlying behavior during the AST are highly conserved across humans, nonhuman primates and rodents, providing excellent face, construct and predictive validity.
Introduction
El set atencional cambio de tareas (AST) se desarrolló como una medida de la atención y la flexibilidad cognitiva en ratas más de una década 1,2. AST es el modelo del componente intradimensional / extradimensional de la prueba de la batería neuropsicológica automatizada de Cambridge (CANTAB) que se utiliza para identificar la disfunción cognitiva en los seres humanos y los primates no humanos 3,4. Mientras que la capacidad de aprender reglas simples permanece intacta, los déficits en el aprendizaje para modificar una respuesta cuando las reglas han cambiado se encuentran en pacientes que sufren de una variedad de trastornos neuropsiquiátricos (es decir, la esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo, depresión), trastornos neurodegenerativos (es decir, la enfermedad de Parkinson) y en pacientes con lesiones de la corteza pre-frontal 5. Más en general, estos pacientes se describen como teniendo déficits en la flexibilidad cognitiva. Déficits análogos han demostrado en ambos primates no humanos y roedores cuando las lesiones camisetaso la corteza prefrontal se han inducido 1,6-8. Estos déficits indican un estado de falta de flexibilidad cognitiva o un deterioro de la capacidad de cambiar set atencional.
Un set atencional se forma cuando un sujeto se entera de que un conjunto de reglas se puede aplicar a estímulos complejos con el fin de diferenciar pertinente de las señales irrelevantes. Por ejemplo, en la AST, animales aprenderán a prestar atención y responder a la señal correspondiente (es decir, a medio excavar) e ignorar una señal irrelevante (es decir, olor), por el emparejamiento de un premio de comida con el medio. Esta asociación se refuerza luego en las tareas posteriores donde el tipo de excavación de medianas y olor cambios, pero la asociación emparejado entre el medio y la recompensa sigue siendo. Esta regla reforzada forma un conjunto cognitivo. Dos etapas dentro de los aspectos de protocolo AST medida de la flexibilidad cognitiva: la inversión y el cambio extra-dimensional. En la etapa de inversión, los estímulos previamente negativos dentro de una dimension (medio en este ejemplo) es ahora positivo, que desafía al animal a ignorar los estímulos positivos de la etapa anterior. Por ejemplo, si a medio cavar sentido fueron los estímulos positivos en la etapa anterior y papel fueron los estímulos negativos, ahora ocurre lo contrario. Esto desafía la flexibilidad del animal en que debe mantener el set atencional (es decir, el medio es la dimensión relevante), mientras que la alteración de la regla aprendida para el estímulo y el par de recompensa dentro de una dimensión. La formación de un conjunto atencional es desafiado en la etapa de cambio extra-dimensional, cuando la dimensión irrelevante (olor en este ejemplo) se convierte en la dimensión relevante. Una respuesta perseverative, como se indica por una selección continua usando la regla aprendida previamente, ya sea en fase refleja un déficit en la flexibilidad cognitiva.
Estudios de lesiones en ambos primates no humanos y roedores han demostrado regiones específicas de la corteza prefrontal se puede atribuir a la capacidad de Perform etapas particulares de la AST 1,9. Las lesiones en la corteza orbitofrontal (OFC), una subregión de la corteza prefrontal (PFC), han demostrado inducir déficits en la reversión de aprendizaje en el AST 8. Además, las lesiones en la corteza prefrontal (MPFC) plomo medial a dificultades específicas para realizar el turno extra-dimensional.
Aunque numerosos estudios utilizando el AST se han realizado en ratas y primates no humanos, relativamente pocos han utilizado AST como una medida de la función cognitiva en los ratones. Dada la facilidad de manipulación genética en ratones, y la necesidad crítica para medir la función de la corteza prefrontal en el estudio de una variedad de trastornos, adaptación y validación de esta medida de comportamiento en los ratones es una adición importante a la investigación sobre las enfermedades asociadas a la disfunción PFC. El protocolo se detalla aquí es una modificación del procedimiento por Birrell y Brown 1 que está optimizado para su aplicación en ratones y refleja muchos de ratón-específic adaptaciones que han sido reportados previamente 2,6,10-13.
Protocol
Representative Results
Discussion
Los déficit en la flexibilidad cognitiva mediadas por el PFC representar una discapacidad significativa asociada con una variedad de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos, y pueden tener un impacto importante en los resultados y la calidad de vida de las personas que sufren de estos trastornos. Optimización de la AST para su uso en ratones es de vital importancia para la investigación de las bases genéticas de las enfermedades acoplados a prefrontal disfunción cognitiva mediada cortical. Hemos encontrado q…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Esta investigación fue apoyada por subvenciones R01-MH090127, P30-MH089868 del Instituto Nacional de Salud Mental y el número de premios UL1TR001120 del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias de traslación. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente las opiniones oficiales de la NIMH o NCATS. Además, nos gustaría reconocer y agradecer el Dr. David Morilak por su valiosa experiencia en guiar el desarrollo de métodos temprano.
Materials
| Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description | |
| Testing Chamber | Fabricated in-house, specifications can be found in protocol | |||
| 3 0z. Ramekins | BIA Cordon Bleu | 900002S12 | Purchased on amazon.com | |
| Essential Oils: | Fronteir Natural Products Co-Op | Purchased on http://www.frontiercoop.com/prodlist.php?ct=anpceoeo | ||
| Clove Bud | 191114 | |||
| Red Thyme | 191140 | |||
| Lemon | 190810 | |||
| Cinnamon Leaf | 191111 | |||
| Rosemary | 191133 | |||
| Citronella Java | 191112 | |||
| Vanilla in jojoba oil | 191231 | |||
| Anise Seed | 191102 | |||
| Ginger | 191121 | |||
| Nutmeg | 191161 | |||
| Filter Paper, 9.0 cm diameter | VWR International | 28310-048 | Purchased on https://us.vwr.com/ | |
| Digging Media | ||||
| Raffia | Ashland 8 oz Raffia | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ Cut into 1/2" to 1" strips |
|
| Green Felt | Creatology Basic Felt Forest/Dark Green 36 in x 36 in | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ cut into 1 cm x 1 cm squares |
|
| Brown foam | Creatology Fun Foam 18 x 12 in sheets (light brown/tan) | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ cut into 1/2 cm x 2 cm rectangles |
|
| Crepe paper (yellow) | Celebrate It Paper Crinkle 4 oz yellow jumbo | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ Cut into 1/2" to 1" strips |
|
| Ribbon (turqoise) | Celebrate It Wide Ribbon 4 in x 10 yd 100% polyester | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ cut into 1 cm x 1 cm squares |
|
| Metallic | Celebrate It Metallic Crinkle Gold 2 oz | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ Cut into 1/2" to 1" strips |
|
| Googly Eyes, 4 mm | ME4144 | Purchased on http://factorydirectcraft.com/index.php | ||
| Black Sequins, 3 mm | 8780BK | |||
| Pink Pom Poms, 1/4 inch | 1018221 | |||
| Pipe Cleaners, red | 108430 | |||
| Bedding material/sawdust | Obtained from in-house animal resources | |||
| Timer | Control Company | 5000 | Purchased on http://www.control3.com/5000p.htm | |
| Lightly sweetened dry breakfast cereal loops | HEB | Honey nut toasted oats used in the protocol described, any lightly sweet coated breakfast cereal is recommended | ||
References
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