En metode til Trigonometriske Modellering årstidsvariationernes demonstreret med multipel sklerose Relapse data

Summary

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Abstract

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

Introduction

Den mest almindelige form af dissemineret sklerose (MS) er recidiverende-remitterende multipel sklerose (RRMS). RRMS er karakteriseret ved episodiske forringelser i neurologisk funktion, efterfulgt af delvis eller fuldstændig helbredelse. Globalt, forekomsten og udbredelsen af MS stige med stigende afstand fra ækvator i begge halvkugler. ^1-3 Hvorvidt frekvensen af tilbagefald begivenheder, der opstår specielt i RRMS også variere med breddegrad, og om der er nogen underliggende sæsonvariation i en sådan forening, er fortsat uklart. Til dato undersøgelser udforsker sæsonudsving i tilbagefald timing har været begrænset til enkelte kliniske centre, begrænse eventuelle slutninger vedrørende sæsonmæssige tendenser i tilbagefald timing til ensomme geografiske placeringer og dermed ude af stand til at udforske bredere breddegrader påvirkninger. ^4-14 Disse undersøgelser er blevet yderligere begrænset af lille prøve størrelser og sparsomme tilbagefald data. En 2000 meta-analyse af ti undersøgelser fra kliniske centre i Europe, USA og Canada, hvor hver undersøgelse omfattede mindst tredive sager rapportering sæsonen-of-debut af tilbagefald, beskrev en klar sæsonmæssige udvikling i timingen af tilbagefald debut, med tilbagefald topper i foråret og med en vinter trug ⁴ . Lignende cykliske årlige tendenser i debut er blevet observeret i efterfølgende, omend mindre, studier i både Japan ¹⁵ og Spanien ^16. , En sammenlignelig USA undersøgelsen mislykkedes imidlertid at bekræfte dette mønster ^17. Hidtil har disse undersøgelser og observationer er begrænset til den nordlige halvkugle. Den MSBase studiegruppe for nylig analyseret en stor global datasæt af MS tilbagefald tværs både nordlige og sydlige halvkugle til at udforske sæsonmæssige tendenser i timingen af tilbagefald debut i tillæg til breddegrader indflydelse på forholdet mellem peak tilbagefald sandsynlighed og sæsonbetonede ultraviolet stråling (UVR) trug ¹⁸ . Centralt for disse metoder var anvendelsen af ​​trigonometriske regressionat visualisere og evaluere tendenser i timingen af ​​tilbagefald debut og UVR distributioner.

Det overordnede mål med denne undersøgelse var at teste hypotesen om, at tidsmæssige variation i timingen af ​​tilbagefald debut i MS varierede forudsigeligt med sæsonen i både den nordlige og sydlige halvkugle, og denne sæsonudsving var påvirket af breddegrad. Begrundelsen for at anvende trigonometriske modellering for at undersøge disse spørgsmål var dens fleksibilitet til karakterisering to- eller tre-dimensionelle fænomener, der er kendt eller mistænkt for at beskrive diskrete, forudsigelige og konsistente figurer eller mønstre, såsom den årlige højdepunkter og lavpunkter almindeligt observeret i biologiske eller epidemiologiske fænomener besidder sæsonudsving. ^19-22 En ulempe ved konventionel tidsserier analyser, herunder Fourier-analyse, er formodningen serien dengang er ofte præget af stokastiske processer. ^21,23,24 Derimod inkorporerer trigonometriske funktioner Into en regression typen model har den fordel, at begge lette udforskningen af ​​regelmæssige og systematiske strukturer i periodiske data, samtidig med at udnytte regressionsmodellen struktur til at udforske andre korrelater eller justere for konfoundere af sæsonudsving.

Trigonometrisk regression har tidligere været anvendt bredt i den medicinske epidemiologiske litteratur at udforske temporalitet i emner så forskellige infektionssygdomme udbrud afsløring, rolle døgnrytmen i alt fra autonome nervesystem dysfunktion til præterm placenta abruption igennem til sæsonbestemte korrelater til medfødte misdannelser og timingen af præsentationer af ulykker og nødsituationer. ^25-32 sådan modellering typisk kræver større stikprøvestørrelser end mere konventionelle tidsserier analyser og som sådan det er første gang det har været anvendt til et globalt datasæt MS tilbagefald debut. Trigonometrisk regression som beskrevet her er egnet værktøj til efterforskere udforske enhver phenomena som er kendt for eller mistænkt for at cykle systematisk over tid. Ikke alene kan en sådan modellering hjælp karakterisere og visualisere disse mønstre, er det endvidere tillader brugeren at udforske potentielle chauffører og korrelater til disse tendenser.

Med hensyn til det specifikke eksempel MS tilbagefald debut præsenteres her, brug af scatter og resterende grunde til at visualisere og vurdere, hvor tæt en hypotese trigonometriske model formular passer dataene udgør det afgørende skridt i fastlæggelsen: 1) hvorvidt de observerede data giver tilstrækkelige beviser til støtte for en hypotese om sæsonudsving eller andre tidsmæssige tendenser i timingen af ​​tilbagefald debut; og 2) hvorvidt hyppigheden og arrangement af sinus og cosinus funktioner, som definerer en bestemt trigonometrisk model er tilstrækkelig til at tillade brug af denne model til efterfølgende inferens og forudsigelse. Regression modellering tillader også kontrol for vigtige konfoundere af enhver observerede sæsonbestemte eller bredde- effekt såsom patient-niveautilbøjeligheder til tilbagefald, især faktorer, som i sig selv er tid varierende såsom varigheden af ​​præ-tilbagefald eksponering for sygdomsmodificerende lægemiddel (DMD) behandling. Isolering uafhængige geografiske og tidsmæssige prædiktorer og korrelater af tilbagefald debut timing i MS har potentiale til at guide biologisk undersøgelse af mekanismerne for tilbagefald begivenheder, som igen kan informere udviklingen af ​​fremtidige behandlingsindsatser henblik på at forebygge eller forsinke sygdommens forværring.

Den MSBase Registry

MS-patienter, der bidrager tilbagefald data til denne analyse blev indkøbt fra den internationale MSBase registreringsdatabasen. Etableret i 2004, registreringsdatabasen på langs samler demografiske, aktivitet sygdom, klinisk undersøgelse og efterforskning egenskaber og målinger fra samtykkende patienter deltog MS klinik ved hjælp af en internet-baseret, læge-ejet og drevet system. ³³ medlemsstater centre følge en fælles protocol, der definerer den minimale datasæt, der skal uploades med aftalte regelmæssige mellemrum for at sikre resultatet data, såsom tilbagefald begivenheder er konsekvent og prospektivt kompileret. Datoen for tilbagefald debut indgår som et obligatorisk minimum datasæt variabel. Derudover er almindeligt indsamles relevante kliniske data i forbindelse med disse tilbagefald begivenheder, herunder kortikosteroidbehandling og funktionelt system påvirkes. Brugen af ​​den fælles IMED dataindtastning systemet yderligere sikrer en ensartet tilgang på tværs af centre til indsamling og rapportering af data. Dette projekt rummer menneskelige forskningspotentiale etiske komité godkendelse eller dispensation ved hver medvirkende center. Informeret samtykke i henhold til lokale love fra alle patienter inkluderet i analysen er obligatorisk.

Inklusionskriterier

I alt 9811 patienter, der bidrager 32,762 tilbagefald begivenheder blev inkluderet i analysen. Klinisk MS centre med et minimum af 20 registrerede patienter givet samtykke, uploaded og spores i registreringsdatabasen, som den ^1. december 2013 (dato for dataindsamling) var berettiget til optagelse i analysen. For at sikre, at alle tilbagefald begivenheder indgår i analysen, blev prospektivt observeret, kun tilbagefald indledninger dateret efter den første indspillede patient vurdering handicap (ved hjælp af Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS)) blev inkluderet i analysen. Alle patienter, der bidrager tilbagefald data til analysen tilfredse formelle diagnostiske kriterier for MS. ^34,35

Resultatmål

Denne undersøgelse betragtes to primære udfald: 1) hvorvidt der var tidslige variation i sandsynligheden for tilbagefald indtræden på niveau med den geografiske placering, halvkugle og / eller globalt; og 2) om der var en sammenhæng mellem bredde og forsinkelse, i måneder, mellem timingen af ​​sæsonbestemte UVR trug og den efterfølgende peak tilbagefald sandsynlighed dato. Den MSBase Study gruppe hypothedimensioneret, at som absolutte D-vitamin er lavere i områder længere væk fra Ækvator og stedspecifikke sæsonmæssige populationsniveau vitamin D nadir er sandsynligvis nået tidligere efter vintersolhverv i sådanne distale steder, så effekten af ​​lave D-vitamin-niveauer på øget MS tilbagefald sandsynlighed ville ligeledes beskrive sådanne tidsmæssige og breddegrader mønstre.

Tilbagefald definition og datoer

En tilbagefald blev defineret som forekomst af nye symptomer eller forværring af eksisterende symptomer der varer i mindst 24 timer, i mangel af samtidig sygdom eller feber, og forekommer mindst 30 dage efter en tidligere angreb. Denne definition har tidligere været anvendt i en MSBase tilbagefald fænotype analyse. ³⁶ opfølgningsperiode for hvert støtteberettiget patient på tværs af hvilke tilbagefald hændelser kunne observeres blev defineret som den periode, der spænder fra datoen for første EDSS vurdering igennem til datoen for den senesteIndspillede EDSS vurdering i registreringsdatabasen, før dataene data ekstrakt og kompilering. I tilfælde, hvor den nøjagtige dag for tilbagefald debut var utilgængelig eller ude af stand til at bestemmes for en bestemt måned, klinikker anvendes enten ^den 1. eller ^15. i måneden som standard datoer. Af de 32,762 tilbagefald analyseret i denne rapport, blev der 7913 (24,2%) og 4594 (14,0%), optaget på ^1. og ^15. dag i måneden henholdsvis væsentligt højere end de andele er optaget på en hvilken som helst anden dag i den måned, der lå fra 0,8% ved 5,6%. For at korrigere for dette, tilbagefald optaget på enten ^1. af ^15. dag i måneden blev randomiseret til en dag inden for en 15 dages interval på hver side af begge disse standardindstillinger datoer. Den interne validitet af denne tilgang blev bekræftet via følsomhedsanalyser som viste, at den modellerede estimat af top tilbagefald dato under standard dato randomisering var ikke signifikant forskellig fra en model ved hjælp af enten den oprindelige rapporterede datoer eller eksklusive standardindstillinger datoerne helt.

Protocol

BEMÆRK: Hvert trin beskrives svarer til et afsnit af Stata kode med samme nummer i koden filen forudsat. Stata kommando navne er blevet kursiveret i følgende protokol. 1. Forbered og Plot Observeret Relapse Onset data Åbn en gør-fil ved at klikke på knappen "Ny Gør-fil Editor" og bruge generere kommando til at beregne antallet af tilbagefald indledninger dateret til hver af de tolv kalendermåneder for hver af de tre geografiske niveauer, der skal m…

Representative Results

Anvendelsen af ​​trigonometriske regression til 32,762 tilbagefald hændelser stammer fra 46 kliniske centre i 20 lande var grundlaget for at levere et forsvarligt statistisk argument for den iagttagelse, at timingen af ​​tilbagefald debut i MS er cyklisk og sæsonbetonede tværs begge halvkugler, og at varigheden mellem sæsonbestemt UVR trug og efterfølgende tilbagefald peak korrelerer med breddegrad. Kritisk til dette var tillid til plot-analyse til at styre nødvendigvis iterative model udvikling, evaluerin…

Discussion

Den heri beskrevne protokol detaljer en systematisk regression baseret teknik, styret af visuel plot analyse af globale MS tilbagefald debut data. Det tager som udgangspunkt en relativt simpel beskrivende analyse af tilbagefald data fra 20 lande i hele begge halvkugler, så brugeren kan udforske teorier om temporalitet for tilbagefald debut timing i MS og test disse teorier formelt gennem brug af trigonometriske modeller. Gennem en trinvis proces med først plotte globale tilbagefald debut data og derefter systematisk g…

Materials

Stata SE Version 13	StataCorp, College Station, Texas	Version 13	Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010	Microsoft	2010	Spreadsheet program for calendar date look-up