En metod för trigonometriska Modellering av säsongsvariation demonstrerades med multipel skleros Relapse Data

Summary

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Abstract

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

Introduction

Den vanligaste formen av multipel skleros (MS) är relapserande remitterande multipel skleros (RRMS). RRMS karaktäriseras av episodiska försämringar i neurologisk funktion, följt av partiell eller fullständig återhämtning. Globalt incidens och prevalens av MS ökar med ökande avstånd från ekvatorn i båda hjärnhalvorna. ^1-3 Huruvida frekvensen av återfall händelser som inträffar särskilt i RRMS varierar också med latitud, och om det finns någon underliggande säsongsvariation i sådana association, är fortfarande oklart. Hittills studier för att undersöka säsongs återfall timing har begränsats till enskilda kliniska centra, begränsa eventuella slutsatser om säsongens trender i återfall timing till ensliga geografiska platser och därmed inte kan utforska bredare latitud influenser. ^4-14 Dessa studier har begränsas ytterligare av litet urval storlekar och glesa återfall uppgifter. En 2000 metaanalys av tio studier från kliniska centra i Europa, USA och Kanada, där varje studie ingick minst trettio fall rapporterar säsongen-of-debut av återfall, beskrev en tydlig säsongsbetingade utvecklingen av tidpunkten för återfall debut, med återfall nå en höjdpunkt på våren och med en vinter tråg ⁴ . Liknande cykliska årliga trender i debuten har observerats i efterföljande än mindre, studier i både Japan ¹⁵ och Spanien ^16. Emellertid missade en jämförbar USA studie för att bekräfta detta mönster ^17. Hittills har dessa studier och observationer begränsats till det norra halvklotet. Den MSBase studiegrupp analyserat nyligen en stor global dataset MS återfall över både norra och södra halvklotet att utforska säsongens trender i tidpunkten för återfall debut utöver latitud påverkan på relationen mellan topp återfall sannolikhet och säsongs ultraviolett strålning (UVR) tråg ¹⁸ . Centralt för dessa metoder var tillämpningen av trigonometriska regressionatt visualisera och utvärdera trender i tidpunkten för återfall ella och UVR distributioner.

Det övergripande målet för denna studie var att testa hypotesen att tids variation i tidpunkten för återfall debut i MS varie förutsägbart med säsongen i både norra och södra halvklotet och det säsongs påverkades av lat. Den logiska grunden för användning av trigonometriska modellering för att undersöka dessa frågor var dess flexibilitet för att karakterisera två- eller tredimensionella företeelser som är kända eller misstänkta för att beskriva diskreta, förutsägbara och konsekventa former eller mönster, såsom årscykeln av toppar och dalar vanligen observerats i biologiska eller epidemiologiska fenomen som har säsongs. ^19-22 En nackdel med konventionell tidsserieanalys, inklusive Fourieranalys, är presumtionen att tidsserierna kännetecknas ofta av stokastiska processer. ^21,23,24 Däremot innehåller trigonometriska funktioner Into en regressions modelltyp har fördelen att både underlätta utforskning av regelbundna och systematiska strukturer i periodiska uppgifter samtidigt utnyttja regressionsmodellen struktur för att utforska andra korrelat eller justera för confounders av säsongs.

Trigonometriska regression har tidigare använts i stor utsträckning i den medicinska epidemiologiska litteraturen för att utforska temporalitet i ämnen så olika infektionssjukdomar utbrott upptäckt, den roll som dygnsrytmen i allt från autonoma nervsystemet dysfunktion till prematura moderkaksavlossning genom säsongs korrelat till medfödda missbildningar och tidpunkten presentationer av olyckor och nödsituationer. ^25-32 Sådan modellering kräver normalt större provstorlekar än mer konventionella tidsserier analyser och som sådan detta är första gången det har använts till en global dataset av MS-skov debut. Trigonometriska regression som beskrivs här är lämpligt verktyg för forskare som undersöker alla phenomena som är känd eller misstänkt för cykling systematiskt över tiden. Inte bara kan en sådan modellering hjälp för att karakterisera och visualisera dessa mönster, vidare tillåter användaren att utforska potentiella förare och korrelat av dessa trender.

När det gäller specifikt exempel på MS-skov debut som presenteras här, användning av scatter och rest tomter att visualisera och bedöma hur nära en hypotes trigonometriska förlaga passar data utgör det kritiska steget för att bestämma: 1) om de observerade data ger tillräckliga bevis för att stödja en hypotes av säsongsvariationer eller andra tidstrender i tidpunkten för återfall debut; och 2) om frekvensen och arrangemanget av sinus och cosinus funktioner som definierar en viss trigonometriska modell är tillräcklig för att möjliggöra användning av denna modell för efterföljande slutsats och prediktion. Regressionsmodellering medger också kontroll för viktiga confounders av alla observerade säsongs eller latitudinal effekt såsom patient nivåbenägenheter för återfall, särskilt faktorer som i sig är tids varierande såsom varaktigheten av pre-återfall exponering för bromsmedicin (DMD) behandling. Isolera oberoende geografiska och tidsmässiga prediktorer och korrelat till återfall debut timing i MS har potential att styra biologiska utredning mekanismerna för återfalls händelser som i sin tur kan informera utvecklingen av framtida behandlingsinsatser som syftar till att förhindra eller fördröja sjukdoms exacerbation.

Den MSBase Registrerings

MS-patienter som bidrar återfall data till denna analys kom från den internationella MSBase registret. Grundades 2004, registret samlar längdled demografiska, sjukdomsaktivitet, klinisk undersökning och utrednings egenskaper och statistik från samtyckande patienter deltog MS klinik med hjälp av en internetbaserad, läkare och ägs och drivs systemet. ³³ medlemscentra följer en gemensam protocol som definierar den minsta dataset som krävs för att laddas upp vid överenskomna jämna mellanrum för att säkerställa utfallsdata såsom återfall händelser konsekvent och prospektivt sammanställt. Datumet för återfall debut ingår som en obligatorisk minimi dataset variabel. Dessutom relevanta kliniska data som är associerade med dessa återfall händelser brukar samlas inklusive kortikosteroidbehandling och fungerande system påverkas. Användningen av den gemensamma iMed datainmatningssystemet ytterligare säkerställer en enhetlig strategi inom centra datainsamling och rapportering. Detta projekt har mänskliga forsknings etikkommitté godkännande eller undantaget varje bidragande centrum. Informerat samtycke enligt lokala lagar från alla patienter som ingår i analysen är obligatoriskt.

Inklusionskriterier

Totalt 9811 patienter bidrar 32,762 återfall händelser ingick i analysen. Klinisk MS Center med ett minimum av 20 registrerade patienter samtyckt, uploaded och spåras i registret från och med den ¹ december 2013 (datum för sammanställning av data) var berättigade till att ingå i analysen. För att se till att alla återfall händelser som ingår i analysen prospektivt observer, bara återfall inträden daterad efter den första inspelade patienten funktionshinder bedömning (med Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS)) ingick i analysen. Alla patienter som bidrar återfall data till analysen uppfyllde formella diagnostiska kriterierna för MS. ^34,35

Utfallsmått

I studien beaktades två huvudsakliga resultat: 1) om det fanns tids variation i sannolikheten för återfall debut på samma nivå som det geografiska läget, den halvklotet och / eller globalt; och 2) om det fanns ett samband mellan latitud och eftersläpningen i månader, mellan tidpunkten för säsongs UVR tråg och den efterföljande topp återfall sannolikhet datum. Den MSBase Study group hypothedimensionerad att som absoluta D-vitaminnivåer är lägre i områden längre bort från ekvatorn och platsspecifika säsongspopulationsnivå vitamin D nadir sannolikt nås tidigare efter vintersolståndet i sådana distala platser, då effekten av låga D-vitaminnivåer på ökad MS återfall sannolikhet skulle på samma sätt beskriva sådana tids och latitud mönster.

Relapse definition och datum

Ett återfall definierades som förekomsten av nya symtom eller försämring av existerande symtom kvarstår under minst 24 timmar, i avsaknad av samtidig sjukdom eller feber, och som förekommer minst 30 dagar efter en tidigare attack. Denna definition har tidigare använts i en MSBase återfall fenotypanalys. ³⁶ uppföljningsperiod för varje stödberättigande patienten över vilken återfall händelser kunde observeras definierades som den period som sträcker sig över dagen för första EDSS bedömning fram till den dag då den senasteEDSS bedömning registreras i registret innan data dataextrakt och sammanställning. I de fall där den exakta dagen för återfall debut var otillgänglig eller oförmögen att bestämmas för en viss månad, kliniker användas antingen ^den 1: a eller ^{15: e} dagen i den månad som standarddatum. Av de 32,762 skov analyseras i denna rapport, var 7913 (24,2%) och 4594 (14,0%) som spelats in på ^den 1: a och ^{15: e dagen} i månaden, betydligt högre än de proportioner som spelats in på någon annan dag i den månad som varierade från 0,8% till 5,6%. För att korrigera för detta återfall inspelade på antingen ^den 1: a ^{15: e dagen} i månaden randomiserades till en dag i en 15 dagars intervall vardera sidan av båda dessa standarddatum. Den interna giltigheten i detta tillvägagångssätt bekräftades via känslighetsanalyser som visade att den modellerade uppskattning av topp återfall tidpunkt enligt standard datum randomisering var inte signifikant skiljer sig från en model med hjälp av antingen den ursprungliga rapporterade datum eller exklusive standard datum helt.

Protocol

OBS: Varje steg beskrivs motsvarar en sektion av Stata kod med samma nummer i koden filen tillgänglig. Stata kommandonamn har kursiv i följande protokoll. 1. Förbered och Rita Observation Relapse Onset Data Öppna en gör-fil genom att klicka på knappen "Ny Do-file Editor" och använd generera kommandot för att beräkna antalet skov inträden dateras till var och en av de tolv kalendermånader för vart och ett av de tre geografiska nivåer som skall…

Representative Results

Tillämpningen av trigonometriska regression till 32,762 återfall händelser kommer från 46 kliniska centra i 20 länder ligger till grund för att ge en försvarbart statistiskt argument för observationen att tidpunkten för återfall debut i MS är cyklisk och säsongs över båda halvkloten och att varaktigheten mellan säsongs UVR tråg och recidiv topp korrelerar med latitud. Avgörande för detta var förlitan på tomten analys för att styra med nödvändighet iterativ process modell utveckling, utvärdering o…

Discussion

Protokollet som beskrivs häri detaljer en systematisk regression baserad teknik, styrs av visuell plot analys av globala MS-skov debut uppgifter. Det tar som utgångspunkt en relativt enkel deskriptiv analys av återfall uppgifter från 20 länder i båda halvkloten, så att användaren kan utforska teorier om temporalitet återfall debut timing i MS och testa dessa teorier formellt med hjälp av trigonometriska modeller. Genom en stegvis process för första rita globala återfall debut data och sedan systematiskt gra…

Materials

Stata SE Version 13	StataCorp, College Station, Texas	Version 13	Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010	Microsoft	2010	Spreadsheet program for calendar date look-up