إعداد سطحي المشتقات كينازولين 4 تبديل،
Summary
A protocol for facile preparation of 4-substituted quinazoline derivatives from 2-aminobenzophenones, thiourea and dimethyl sulfoxide is presented.
Abstract
ورد في هذه الورقة هي طريقة بسيطة جدا لإعداد المباشر للمشتقات كينازولين 4 استبداله-من تفاعل بين استبداله 2-aminobenzophenones وثيوريا بحضور سلفوكسيد ثنائي ميثيل ([دمس]). هذا هو نظام رد فعل مكمل الفريد الذي ثيوريا يخضع التحلل الحراري لتشكيل carbodiimide وكبريتيد الهيدروجين، حيث يتفاعل السابقة مع 2-aminobenzophenone لتشكيل 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine المتوسط، في حين كبريتيد الهيدروجين يتفاعل مع DMSO لإعطاء methanethiol أو غيرها من جزيء المحتوية على الكبريت الذي يعمل عندئذ كعامل مختزل مكملة للحد من 4 phenylquinazolin-2 (1H) -imine المتوسط إلى 4-فينيل-1،2-dihydroquinazolin-2-أمين. وفي وقت لاحق، والقضاء على الأمونيا من 4 فينيل 1،2-dihydroquinazolin-2-أمين تتيح استبدال مشتق كينازولين. عادة ما يعطي هذا رد فعل كينازولين مشتق كمنتج واحد الناشئة عن 2-aminobenzophenone كما رصدتها GC / MSتحليل، جنبا إلى جنب مع كمية صغيرة من الجزيئات التي تحتوي على الكبريت مثل كبريتيد ثنائي ميثيل، ميثيل ثالث كبريتيد، وما إلى ذلك رد فعل اكتمال عادة في 4-6 ساعة على 160 درجة مئوية في نطاق ضيق ولكن قد تستمر أكثر من 24 ساعة عندما نفذت في نطاق واسع. وناتج التفاعل يمكن تنقيته بسهولة عن طريق غسله بالماء DMSO تليها اللوني العمود أو رقيقة اللوني طبقة.
Introduction
quinazolines تبديل، كنوع فريد من غير متجانسة، فقد كان معروفا لمجموعة متنوعة من الأنشطة البيولوجية، بما في ذلك المضادات الحيوية، ومضادات الاكتئاب 1، 2 المضادة للالتهابات، 3،4 مكافحة ارتفاع ضغط الدم، 3 المضادة للملاريا و 5 و مكافحة ورمي، 6 من بين أمور أخرى . ما هو quinazolines أكثر، 4 استبداله، على سبيل المثال، 4-أريل-quinazolines، مع النشاط المضادة للبالمتصورات 7 قد تم الاعتراف بها باعتبارها عامل نمو البشرة مستقبلات (EGFR) مثبطات التيروزين كيناز، 8 اكتئاب الجهاز العصبي المركزي و 9 و المضادات الحيوية ضد المكورات العنقودية المقاومة للميثيسيلين الذهبية ومقاومة للفانكومايسين المعوية البرازية. 10 لطيف واسعة من الأنشطة البيولوجية، تم استكشافها إلى حد كبير طرق الاصطناعية لquinazolines استبداله. وكمثال على ذلك، وبالفعل تم الإبلاغ عن أكثر من 25 طرق الاصطناعية لإعداد 4-phenylquinazolines 11 السمعةوتشمل وسائل resentative تشكيل 4-phenylquinazolines من 2 aminobenzophenones والفورماميد بحضور فلوريد البورون etherate (BF 3 · إت 2 O) 12 أو حمض الفورميك، 13 أو من ردود فعل 2-aminobenzophenones مع urotropine وbromoacetate الإيثيل، 14 أو رد الفعل مع ألدهيد وخلات الأمونيوم في وجود عامل مؤكسد. 15
مختلفة من ردود الفعل أعلاه باستخدام الرطوبة كاشف حساس (على سبيل المثال، BF 3 · إت 2 O) أو كاشف مكلفة (على سبيل المثال، urotropine وbromoacetate الإيثيل)، وهي طريقة سطحي التي يمكن بسهولة تحويل 2-aminobenzophenones في المناظرة 4-phenylquinazolines في سلفوكسيد ثنائي ميثيل ( DMSO) في وجود ثيوريا تم استكشافها. وتشير الدراسات الآلية على نطاق واسع على هذا التفاعل أنه هو رد فعل التكميلية التي ثيوريا يخضع التحلل الحراري لتشكيل carbodiimide وكبريتيد الهيدروجين، حيث يتفاعل carbodiimide مع 2-aminobenzophenone لتشكيل 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine المتوسط، بينما يستخدم DMSO ليس فقط كمادة مذيبة، ولكن أيضا كاشف لتوليد الحد كاشف عندما يتفاعل مع الهيدروجين التي تحتوي على الكبريت كبريتيد (الناشئة أيضا من ثيوريا). ثم، والاختزال التي تحتوي على الكبريت يقلل من 4 phenylquinazolin-2 (1H) -imine المتوسط إلى تشكيل 4-فينيل-1،2-dihydroquinazolin-2-أمين أن يخضع القضاء على الأمونيا لتشكيل 4-phenylquinazoline. ويتم هذا التفاعل عادة في درجة حرارة 135-160 درجة مئوية، ويمكن أن يؤديها بسهولة عن طريق التقليدية التدفئة حمام الزيت على موقد أو تحت أشعة الميكروويف. ويتضح هذا التفاعل عموما في الشكل 1 أدناه.
الشكل 1: رد الفعل العام بين 2-aminobenzophenone وثيوريا في DMSO. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
Protocol
Representative Results
Discussion
هذا رد فعل نظيفة (كما هو موضح في الشكل رقم 2) يظهر فضول جدا في بداية كما هو زيادة الوزن الجزيئي للمنتج فقط بنسبة 9 فيما يتعلق بهذه بدء مادة (كما هو موضح في الشكل (3) والشكل 4). هذا يبدو مستحيلا لأن الوزن الذري للكربون 12. من المرجح جدا، مقد…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The financial support from the National Science Foundation (NSF, grant number 0958901), the Robert Welch Foundation (Welch departmental grant BC-0022 and the Principal Investigator grant BC-1586), and the University of Houston-Clear Lake (FRSF grant) are greatly appreciated.
Materials
| 2-Aminobenzophenone | Alfa Aesar | A12580 | 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript. |
| Thiourea | Acros | 138910010 | 1 KG package, 99%, extra pure |
| Dimethyl Sulfoxide | Acros | 326880010 | Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal® |
| N,N-Dimethylformamide | Acros | 348430010 | N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal® |
| Ethyl Acetate | Acros | 610170040 | Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis |
| Preparative TLC plate | Sigma-Aldrich | Z740216 SIGMA | PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA |
| Rotavapor | Buchi | Rotavapor R-205 | Use to dry solvent |
| Microwave Reactor | Biotage | Initiator+ | Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation |
| Hotplate | IKA | RCT basic | use to carry out thermal chemical reaction |
References
- Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6 (1), 71-89 (2006).
- Spirkova, K., Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
- Connolly, D. J., Cusack, D., O’Sullivan, T. P., Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61 (43), 10153-10202 (2005).
- Baba, A., et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39 (26), 5176-5182 (1996).
- Gama, Y., Shibuya, I., Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50 (11), 1517-1519 (2002).
- Wakeling, A. E., et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat. 38 (1), 67-73 (1996).
- Verhaeghe, P., et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (1), 396-401 (2008).
- Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (21), 5863-5867 (2007).
- Goel, R. K., Kumar, V., Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (8), 2145-2148 (2005).
- Parhi, A. K., et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23 (17), 4968-4974 (2013).
- Brown, D. J. . Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. , (1996).
- Yang, C. -. H., et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691 (12), 2767-2773 (2006).
- Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27 (4), 396-397 (1988).
- Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25 (4), 223-230 (1975).
- Panja, S. K., Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3 (34), 14495-14500 (2013).
- Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
- Wang, D. Z., Yoshida, M., George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
- Zhang, P., et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52 (1), 129-137 (2015).
- Yan, J., et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3 (34), 14451-14457 (2013).
- Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221 (2-3), 225-228 (2006).
- Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea. Russ. J. Gen. Chem. 74 (7), 1046-1050 (2004).
- Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides. J. Phys. Chem. B. 109 (36), 17281-17289 (2005).
