أنيونية البلمرة من كوبوليمر محبة للجهتين لإعداد كتلة كوبوليمر المذيلات استقرت بواسطة تفاعلات التراص π-π
Summary
ووصف الخطوات الرئيسية ليعيش البلمرة الأيونية الأثير فينيل glycidyl (PheGE) على غليكول ميثوكسي البولي اثيلين (MPEG-ب -PPheGE). تم تحميل الناتجة المذيلات كتلة من البوليمرات (BCMs) مع دوكسوروبيسين 14٪ (٪ بالوزن) وإطلاق سراح متواصلة من المخدرات على مدى 4 أيام تحت الناحية الفسيولوجية تم الحصول عليها الشروط ذات الصلة.
Abstract
في هذه الدراسة، تم تصنيعه من البوليمرات محبة للجهتين يتضمن كتلة تشكيل النواة مع مجموعة الفينيل من قبل الذين يعيشون البلمرة الأيونية الأثير فينيل glycidyl (PheGE) على غليكول ميثوكسي البولي اثيلين (MPEG-ب -PPheGE). كشفت توصيف البوليمرات توزيع ضيق الجزيئي (PDI <1.03)، وأكد على درجة البلمرة من MPEG 122 – ب – (PheGE) 15. تم تقييم تركيز مذيلة حاسم من البوليمرات باستخدام طريقة مضان القائم مع سلوك التجميع تقييمها من قبل تشتت الضوء الحيوي وانتقال المجهر الإلكتروني. تم تقييم إمكانات مجموعة من البوليمرات لاستخدامها في تطبيقات تسليم المخدرات بطريقة الأولية بما في ذلك في المختبر توافق مع الحياة والتحميل والافراج عن مكافحة السرطان دوكسوروبيسين المخدرات مسعور (DOX). وأعدت صياغة مذيلة مستقرة من DOX مع مستويات تحميل المخدرات تصل إلى 14٪ (٪ بالوزن)، تحميل الدواء efficiencies> 60٪ (ث / ث) والمستدام الإفراج عن المخدرات أكثر من 4 أيام في ظل الظروف ذات الصلة من الناحية الفسيولوجية (الرقم الهيدروجيني الحمضية والمعتدلة، ووجود الزلال). ويعزى المستوى تحميل عالية المخدرات وإطلاق متواصل لتحقيق الاستقرار في التفاعلات π π بين DOX وكتلة تشكيل جوهر المذيلات.
Introduction
في الوسط المائي، بوليمرات كتلة محبة للجهتين تجميع لتشكيل المذيلات كتلة كوبوليمر نانو الحجم (BCMs) التي تتكون من نواة مسعور محاطة قذيفة ماء أو الهالة. جوهر مذيلة يمكن أن تكون بمثابة خزان للإدماج المخدرات مسعور. في حين، الهالة ماء يوفر واجهة بين جوهر والوسط الخارجي. بولي (جلايكول الإثيلين) (PEG) ومشتقاته هي واحدة من الطبقات أهم البوليمرات واحدة من الأكثر استخداما على نطاق واسع في صياغة المخدرات. وقد أثبتت 1-3 BCMs أن تكون جديرة منصة تسليم المخدرات مع العديد من الصيغ التي تعتمد على هذا التكنولوجيا الآن في مرحلة متأخرة السريرية التنمية. 4 الأكثر شيوعا، وتتألف كتلة مسعور من البوليمرات من polycaprolactone، بولي (D، L-lactide)، وبولي (أكسيد البروبيلين) أو بولي (β-البنزيل-L-اسبارتاتي). 5 -9
حققت مجموعة كاتاوكا في المذيلات كروية تشكلت من PEO- ب </em> -PBLA وبولي (أكسيد الاثيلين) – ب – (polyaspartic دوكسوروبيسين حمض مترافق) للتسليم من دوكسوروبيسين (DOX) 10،11 في تقاريرها، أنها تقدمت لتفاعلات π و- ð بين المخدرات البوليمر مترافق أو PBLA وخالية DOX العمل على استقرار الأساسية مذيلة مما أدى إلى زيادة في تحميل المخدرات والاحتفاظ بهم. ثبت أن التوافق أو التفاعلات بين الأدوية والكتلة المكونة الأساسية هي محددات المعايير الأساسية المتعلقة بالأداء. 12 بالإضافة إلى DOX، عددا من علاجات السرطان تشمل الحلقات العطرية داخل بنية الأساسية الخاصة بهم (على سبيل المثال، ميثوتريكسات، olaparib، SN -38).
ونتيجة لذلك هناك اهتمام كبير في تركيب البوليمرات المشتركة التي تشمل حلقات البنزيل في كتل تشكيل الأساسية. انيوني عصابة فتح بلمرة PEG ومشتقاته تمكن من السيطرة على الوزن الجزيئي ويؤدي في المواد من التشتت المتعدد انخفاض في المحصول جيد. 13،14 Ethyleأكسيد شمال شرق مع الأثير فينيل glycidyl (PheGE) أو أكسيد الستايرين (SO) يمكن أن يكون (شارك) بلمرة لتشكيل كتلة بوليمرات التي تشكل المذيلات للذوبان من المخدرات مسعور 15-18 ويصف التقرير الحالي الخطوات اللازمة للعيش البلمرة الأيونية للفينيل glycidyl مونومر الأثير على MPEG-OH كما macroinitiator (الشكل 1). ثم تتميز الناتجة من البوليمرات كتلة والركام من حيث الخصائص ذات الصلة لاستخدامها في توصيل الدواء.
Protocol
Representative Results
Discussion
ويرجع ذلك إلى السيطرة الجيدة التي توفر البلمرة الأيونية أكثر من الوزن الجزيئي أنها واحدة من أكثر العمليات التطبيقية في الصناعة لإعداد البوليمرات على أساس أحادية oxirane (PEG وإندستريز). يجب استخدام الظروف المثلى وصارمة لبلمرة ناجحة لتحقيقه. تنقية صارمة من جميع الكواشف و?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
CA acknowledges a Discovery grant from the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada. CA acknowledges a Chair in Pharmaceutics and Drug Delivery from GSK. The authors declare no competing financial interest.
Materials
| DMEM/HAMF12 | Gibco, Life Technologies | 12500 | Supplemented with 10%FBS. Warm in 37 °C water bath |
|||||
| Trypsin-EDTA(0.25%) | Sigma-Aldrich | T4049 | Warm in 37 °C water bath | |||||
| Fetal bovine serum (FBS) | Sigma-Aldrich | F1051 | Canada origin | |||||
| MDA-MB-468 cell line | ATCC | HTB-132 | ||||||
| MTS tetrazolium reagent | PROMEGA | G111B | ||||||
| Phenazine ethosulfate (PES) | Sigma-Aldrich | P4544 | >95% | |||||
| mPEG5K (Mn 5400 g/mol) | Sigma-Aldrich | 81323 | PDI=1.02 | |||||
| Dimethylsolfoxide (DMSO) | Sigma-Aldrich | D4540 | >99.5% | |||||
| Naphthalene | Sigma-Aldrich | 147141 | >99% | |||||
| Phenyl glycidyl ether | Sigma-Aldrich | A32608 | >85% | |||||
| Benzophenone | Sigma-Aldrich | 427551 | >99% | |||||
| Potassium | Sigma-Aldrich | 451096 | >98% | |||||
| Tetrahydrofuran | Caledon Laboratory Chemicals | 8900 1 | ACS | |||||
| Hexane | Caledon Laboratory Chemicals | 5500 1 | ACS | |||||
| Calcium hydride (CaH2) | ACP | C-0460 | >99.5% | |||||
| Diethyl Ether | Caledon Laboratory Chemicals | 1/10/4800 | ACS | |||||
| Microplate reader | BioTek Instruments | |||||||
| Differential scanning calorimetry (DSC) | TA Instruments Inc | DSC Q100 | ||||||
| Gel permeation chromatography (GPC) | Waters | 2695 separation moldule / 2414 detector | 2 Columns: Agilent Plgel 5µm Mixed-D | |||||
| NMR spectroscopy | Varian Mercury 400MHz | |||||||
| Chloroform-d | Sigma-Aldrich | 151858 | 99.96% | |||||
| DMSO-d | Sigma-Aldrich | 156914 | 99.96% | |||||
| Vaccum pump | Gardner Denver Welch Vacuum Tech, Inc. | Ultimate pressure 1.10-4 torr | ||||||
| Drierit with indicator, 8 mesh | Sigma-Aldrich | 238988 | Regenerated at 230°C for 2 hrs | |||||
References
- Dickerson, T. J., Reed, N. N., Janda, K. D. Soluble Polymers as Scaffolds for Recoverable Catalysts and Reagents. Chemical Reviews. 102, 3325-3344 (2002).
- van Heerbeek, R., Kamer, P. C. J., van Leeuwen, P. W. N. M., Reek, J. N. H. Dendrimers as Support for Recoverable Catalysts and Reagents. Chemical Reviews. 102 (10), 3717-3756 (2002).
- Knop, K., Hoogenboom, R., Fischer, D., Schubert, U. S. Poly(ethylene glycol) in Drug Delivery: Pros and Cons as Well as Potential Alternatives. Angewandte Chemie International Edition. 49 (36), 6288-6308 (2010).
- Eetezadi, S., Ekdawi, S. N., Allen, C. The challenges facing block copolymer micelles for cancer therapy: In vivo barriers and clinical translation. Advanced Drug Delivery Reviews. 91, 7-22 (2015).
- Attwood, D., Booth, C., Yeates, S. G., Chaibundit, C., Ricardo, N. Block copolymers for drug solubilisation: Relative hydrophobicities of polyether and polyester micelle-core-forming blocks. International Journal of Pharmaceutics. 345 (1-2), 35-41 (2007).
- Matsumura, Y., Kataoka, K. Preclinical and clinical studies of anticancer agent-incorporating polymer micelles. Cancer Science. 100 (4), 572-579 (2009).
- Chan, A. S., Chen, C. H., Huang, C. M., Hsieh, M. F. Regulation of particle morphology of pH-dependent poly(epsilon-caprolactone)-poly(gamma-glutamic acid) micellar nanoparticles to combat breast cancer cells. Journal of Nanoscience and Nanotechnology. 10 (10), 6283-6297 (2010).
- Diao, Y. Y., et al. Doxorubicin-loaded PEG-PCL copolymer micelles enhance cytotoxicity and intracellular accumulation of doxorubicin in adriamycin-resistant tumor cells. International Journal of Nanomedicine. 6, 1955-1962 (2011).
- Mikhail, A. S., Allen, C. Poly(ethylene glycol)-b-poly(ε-caprolactone) Micelles Containing Chemically Conjugated and Physically Entrapped Docetaxel: Synthesis, Characterization, and the Influence of the Drug on Micelle Morphology. Biomacromolecules. 11 (5), 1273-1280 (2010).
- Kataoka, K., Harada, A., Nagasaki, Y. Block copolymer micelles for drug delivery: design, characterization and biological significance. Advanced Drug Delivery Reviews. 47 (1), 113-131 (2001).
- Nakanishi, T., et al. Development of the polymer micelle carrier system for doxorubicin. Journal of Controlled Release. 74 (1-3), 295-302 (2001).
- Liu, J., Xiao, Y., Allen, C. Polymer-drug compatibility: A guide to the development of delivery systems for the anticancer agent, ellipticine. Journal of Pharmaceutical Sciences. 93 (1), 132-143 (2004).
- Flory, P. J. Molecular Size Distribution in Ethylene Oxide Polymers. Journal of the American Chemical Society. 62 (6), 1561-1565 (1940).
- Kazanskii, K. S., Solovyanov, A. A., Entelis, S. G. Polymerization of ethylene oxide by alkali metal-naphthalene complexes in tetrahydrofuran. European Polymer Journal. 7 (10), 1421-1433 (1971).
- Crothers, M., et al. Micellization and Gelation of Diblock Copolymers of Ethylene Oxide and Styrene Oxide in Aqueous Solution. Langmuir. 18 (22), 8685-8691 (2002).
- Taboada, P., et al. Block Copolymers of Ethylene Oxide and Phenyl Glycidyl Ether: Micellization, Gelation, and Drug Solubilization. Langmuir. 21 (12), 5263-5271 (2005).
- Taboada, P., et al. Micellization and Drug Solubilization in Aqueous Solutions of a Diblock Copolymer of Ethylene Oxide and Phenyl Glycidyl Ether. Langmuir. 22 (18), 7465-7470 (2006).
- Attwood, D., Booth, C. . Colloid Stability. , 61-78 (2010).
- Le Devedec, F., et al. Postalkylation of a Common mPEG-b-PAGE Precursor to Produce Tunable Morphologies of Spheres, Filomicelles, Disks, and Polymersomes. ACS Macro Letters. 5 (1), 128-133 (2016).
- Chtryt, V., Ulbrich, K. Conjugate of Doxorubicin with a Thermosensitive Polymer Drug Carrier. Journal of Bioactive and Compatible Polymers. 16 (6), 427-440 (2001).
- Kataoka, K., et al. Doxorubicin-loaded poly(ethylene glycol)-poly(β-benzyl-l-aspartate) copolymer micelles: their pharmaceutical characteristics and biological significance. Journal of Controlled Release. 64 (1-3), 143-153 (2000).
- Cammas, S., Matsumoto, T., Okano, T., Sakurai, Y., Kataoka, K. Design of functional polymeric micelles as site-specific drug vehicles based on poly (α-hydroxy ethylene oxide-co-β-benzyl l-aspartate) block copolymers. Materials Science and Engineering: C. 4 (4), 241-247 (1997).
- Lv, S., et al. Doxorubicin-loaded amphiphilic polypeptide-based nanoparticles as an efficient drug delivery system for cancer therapy. Acta Biomaterialia. 9 (12), 9330-9342 (2013).
- Kim, J. O., Oberoi, H. S., Desale, S., Kabanov, A. V., Bronich, T. K. Polypeptide nanogels with hydrophobic moieties in the cross-linked ionic cores: synthesis, characterization and implications for anticancer drug delivery. Journal of Drug Targeting. 21 (10), 981-993 (2013).
- Zhao, C. L., Winnik, M. A., Riess, G., Croucher, M. D. Fluorescence probe techniques used to study micelle formation in water-soluble block copolymers. Langmuir. 6 (2), 514-516 (1990).
- Wilhelm, M., et al. Poly(styrene-ethylene oxide) block copolymer micelle formation in water: a fluorescence probe study. Macromolecules. 24 (5), 1033-1040 (1991).
- Cammas, S., Kataoka, K. Functional poly[(ethylene oxide)-co-(β-benzyl-L-aspartate)] polymeric micelles: block copolymer synthesis and micelles formation. Macromolecular Chemistry and Physics. 196 (6), 1899-1905 (1995).
- Kwon, G., et al. Micelles based on AB block copolymers of poly(ethylene oxide) and poly(.beta.-benzyl L-aspartate). Langmuir. 9 (4), 945-949 (1993).
- Ahmed, F., Discher, D. E. Self-porating polymersomes of PEG-PLA and PEG-PCL: hydrolysis-triggered controlled release vesicles. Journal of Controlled Release. 96 (1), 37-53 (2004).
- Uhrig, D., Mays, J. W. Experimental techniques in high-vacuum anionic polymerization. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 43 (24), 6179-6222 (2005).
- Parker, A. J. The effects of solvation on the properties of anions in dipolar aprotic solvents. Quarterly Reviews, Chemical Society. 16 (2), 163-187 (1962).
- Cram, D. J. . Fundamentals o] Carbanion Chemistry. , (1965).
- Szwarc, M. . ACS Symposium Series. 166, 1-15 (1981).
- Cho, Y. W., Lee, J., Lee, S. C., Huh, K. M., Park, K. Hydrotropic agents for study of in vitro paclitaxel release from polymeric micelles. Journal of Controlled Release. 97, 249-257 (2004).
- Dewhurst, P. F., Lovell, M. R., Jones, J. L., Richards, R. W., Webster, J. R. P. Organization of Dispersions of a Linear Diblock Copolymer of Polystyrene and Poly(ethylene oxide) at the Air−Water Interface. Macromolecules. 31 (22), 7851-7864 (1998).
- Opanasopit, P., et al. Block Copolymer Design for Camptothecin Incorporation into Polymeric Micelles for Passive Tumor Targeting. Pharmaceutical Research. 21 (11), 2001-2008 (2004).
- Allen, G., Booth, C., Price, C. VI-The physical properties of poly(epoxides). Polymer. 8, 414-418 (1967).
- Jada, A., Hurtrez, G., Siffert, B., Riess, G. Structure of polystyrene-block-poly(ethylene oxide) diblock copolymer micelles in water. Macromolecular Chemistry and Physics. 197 (11), 3697-3710 (1996).
- Attwood, D., Florence, A. T. . Surfactant systems : their chemistry, pharmacy, and biology. , (1983).
- Rekatas, C. J., et al. The effect of hydrophobe chemical structure and chain length on the solubilization of griseofulvin in aqueous micellar solutions of block copoly(oxyalkylene)s. Physical Chemistry Chemical Physics. 3 (21), 4769-4773 (2001).
