Den sikker og korrekt brug af organolithiumreagenser beskrives.
Organolithiumreagenser er stærke værktøjer i den syntetiske kemiker værktøjskasse. Men den ekstreme pyrofore karakter af de mest reaktive reagenser garanterer korrekt teknik, grundig uddannelse, og korrekt personlige værnemidler. For at hjælpe med uddannelsen af forskere ved hjælp organolithiumreagenser, en grundig, trin-for-trin-protokol til sikker og effektiv anvendelse af tert-butyllithium på en inaktiv gas linje eller inden for en Handskerummet beskrevet. Som model reaktion, butv fremstilling af lithium-tert-butyl-amid ved omsætning af tert amin med én ækvivalent af tert-butyl lithium præsenteres.
Organolithiumreagenser (RLi) er stærke baser, der udnytter de ikke-polære, stærke bindinger af kulbrinter til generering konjugatbaser der kan deprotonere næsten enhver forbindelse af selv moderat syreindhold. De tjener som mere aggressive alternativer til lithiumamider (fx LDA) og Grignard-reagenser. Deres utrolig stærk basicitet gør dem af enorm anvendelighed i organiske og uorganiske synteser, og deres brede anvendelighed er blevet beskrevet grundigt i flere nyere anmeldelser 1-3. Organolithiumreagenser kan let deprotonere ekstremt svage syrer såsom alkoholer, aminer og både benzyliske og alifatiske carbonhydrider. Reaktionen drives af dannelsen af en stabil, stærk, alkyl CH binding.
Li + R – + HX → LiX + RH (1)
Generelle begreber omgivende organolithiumreagenser er blevet revideret 4-7, men vifremhæve her anvendeligheden af disse reagenser til at udnytte den forskellige pKa-værdier af adskillige forskellige carbonhydrider med henblik på at vælge en konjugeret base med passende deprotonering magt. For eksempel siden surheden af aliphatiske carbonhydrider aftager med stigende niveauer af substitution (dvs. 1 °> 2 °> 3 °), tert-butyllithium er den mest aggressive alkyllithiumreagens, mens methyllithium er den mest milde. Phenyllithium er betydeligt mildere end methyllithium skyldes muligheden af phenylringen at udflytte ladningen af deprotonerede phenyl anion. Således er de mest almindeligt anvendte organolithiumreagenser er, efter stigende basicitet: PhLi <MeLi <BuLi <s-BuLi <t BuLi. Mens præcis pKa-værdierne for de protonerede alkaner er vanskeligt at måle på grund af deres mangel på surhed, omtrentlige pKa-værdier er angivet i tabel 1 7-10 enlang med andre almindelige prote reagenser almindeligvis deprotonerede ved organolithiumreagenser i syntetisk kemi. Tabel 1 giver, i et blik, et visuelt værktøj til at forudsige, hvilke baser kan anvendes til at deprotonere hvilke syrer.
Beyond syre-base-kemi, har alkyllithiumreagenser blevet udnyttet i uorganisk og organometallisk kemi som et middel til at give carbonbaserede ligander 11,12, transmetallate reagenser i katalyse 13-15, eller lette organometallisk reaktivitet ved fotolytisk M-Me binding homolysis 16, 17. Mens alkyllithiumreagenser er termodynamisk meget stærke baser, kan deres reaktivitet være træg i nogle reaktioner, der kræver optimering af reaktionsbetingelser 18. Generelt kan deres kinetiske opførsel forbedres ved udskiftning af Lewis sure lithiumion med en svagere Lewis-syre såsom kalium, som det ses i dannelsen af "Schlosser base" fra BuLi og kalium-tert </em> butoxid 19.
Mens anvendeligheden af organolithiumreagenser i syntesen er ubestrideligt, at anvendelsen af disse reagenser kræver visse nødvendige foranstaltninger. Reagenserne er pyrofore, omsætning voldsomt i luft eller med vand og med en kraftig exoterm. De genererer flygtige organiske som ofte antænde grund af de høje temperaturer på nedbrydning. Således kan brande opstå under lithiations, især når omhyggelige standardprocedurer ikke følges. Det meste berygtede er tilfældet med en nyligt dimitterede bachelor alumna af University of California, Los Angeles (UCLA), der arbejder som forskningsassistent. Som følge af en tragisk ulykke under en lithieringsreaktion med den mest reaktive organolithiumreagens, tert-butyl lithium, eleven fik fatale forbrændinger ved en sprøjte fyldt med opløsningen kom fra hinanden og antændes hendes tøj 20. Blandt de fejl, der blev foretaget var brugen af en uhensigtsmæssig størrelse sprøjte ennd nål, mangel på egnede personlige værnemidler (PPE), og en manglende evne til at bruge de tilgængelige nødbruser 20. Den følsomme karakter af fælles carbanion reagenser har inspireret til udvikling af mere sikre alternativer i høj polaritet opløsningsmidler 21, såsom eutektiske opløsningsmiddelblandinger 22-24, og for Grignard reagenser, selv vand 25-27. Alligevel alsidighed organolithiumreagenser gør dem af fortsat nytte for en overskuelig fremtid.
Formålet med denne protokol og visualiseres eksperiment er at demonstrere en grundig og omhyggelig tilgang til lithiering, tilgængelig for enhver veluddannet kemi studerende, der har et behov for organolithiumreagenser. Det er vores håb, at denne åben adgang protokol vil illustrere, hvad de skal gøre (og hvad man ikke skal gøre) for at opnå en vellykket og sikker lithiering, at andre laboratorier kan bruge denne publikation som en uddannelse ressource, og at gennem denne grundige, visuel demonstrpå, kan undgås fremtidige ulykker. Her er en sikker protokol for lithiering ved hjælp af den mest reaktive tert-butyl-lithium beskrevet, som kan tilpasses til brug med nogen af de mindre reaktive organolithiumreagenser.
Til dette lithiering eksperiment, er tert-butyl lithium amid (Linh Bu) syntetiseret via lithiering af tert-butyl amin (t Bunh 2) anvendelse af tert-butyl lithium (t BuLi), danner isobutan som et biprodukt. Den beskrevne protokol er en modifikation af en tidligere rapporteret protokol 31 og forløber i overensstemmelse med følgende reaktion:
t Bunh 2 + t BuLi → t BUH + 1/8 [Linh t Bu] 8. (2)
Den oprindelige rapport for syntesen af Linh t Bu adskiller sig fra denne protokol, idet den anvendte brug af mindre reaktive n-lithium som organolithiumreagenset. Generelt bør man altid vælge den mindre reaktive organolithiumreagens når det er muligt. Imidlertid for formålet med dette papir, har forfatterne valgt at demonstrere sikker brug af mere reaktive tert-butyl-lithium løsning, så seerne kan observere korrekt håndtering af de mest udfordrende reagens. Denne protokol kan let anvendes til brugen af de mindre reaktive organolithiumreagenser.
Kritiske trin
På grund af den meget pyrofore karakter organolithiumreagenser, skal alle operationer udføres under inert atmosfære betingelser, der medfører anvendelse af en Schlenk eller inert gas linje eller en inert atmosfære handskerum. Mens drift i et handskerum er en langt enklere fremgangsmåde, er det forbundet med sine egne risici, forskellige fra dem udføre lithiations på en inert gas linje. Begge disse tilgange kræver derfor stor omhu og overholdelse protokol. Beskrevet her er to protokoller for lithiering: en om en inert gas (Schlenk) linje, og en inden et handskerum. Når der udføres en lithiering på en inert gas linje, en familiarity med driften af luft-fri glas og protokoller er uvurderlig. Men da forskellige laboratorier kan vedtage lidt forskellige fremgangsmåder, en trin-for-trin-protokol for hver metode er grundigt beskrevet. Den kemiske leverandør har sin egen anbefalede glasvarer apparater og protokol for korrekt brug af air-sensitive reagenser 32. Protokollen afsnit skitserer en procedure svarende til leverandørens, men som er blevet modificeret til at maksimere sikkerheden og lethed, specielt til alkyllithium protokoller. Den detaljerede procedure findes i afsnittet protokollen, men her er nogle vigtige punkter fremhæves at maksimere sikkerheden og succes.
BEMÆRK: Arbejd aldrig alene i laboratoriet.
PPE
En særdeles vigtig overvejelse er brugen af rigtige personlige værnemidler (PPE), som for lithiering omfatter en ordentlig montering kittel, beskyttelsesbriller, lange bukser (fortrinsvis af ikke-brændbart materiale), lukket-tåede sko, og et hår slips (hvis relevant). Mens bedste praksis kan sikre, at ingen brande forekommer i de fleste tilfælde, tert-butyl lithium er yderst pyrofort, og ulykker kan ske. Når de gør det, er sikkerheden af forskeren bedre sikret, hvis de er afskærmet af den rigtige værnemidler. T han UCLA alumna væsentligste fejltagelser var, at hun udførte en lithiering uden kittel, og at hun var iført tøj lavet af brændbart materiale 20.
Ventilation
skal altid udføres Lithiations uden handskerummet i en hætte. Hvis en klar hætte ikke er tilgængelig, ikke udfører en lithiering indtil en klar, overskuelig hætte plads fri for andre brændbare kemikalier er sikret. Rammen bør sænkes så meget og så ofte som muligt. En yderligere fejl af UCLA alumna var, at der var andre brandfarlige i hætten (hexaner), som spildt og brød i brand, antændes hendes tøj20.
inert Gas
En lithiering kræver brug af inert gas. En Schlenk linie (dobbelt manifold omstillelig mellem inaktiv gas og vakuum) er ideel, selvom enhver inaktiv gas kilde med godt flow kontrol vil arbejde.
Sprøjte
Glassprøjter er at foretrække frem plastsprøjter grund af deres kemiske indifferens og glattere stemplet bevægelse. En lang (1-2 ft) 32, fleksibel nål skal altid fastgøres sikkert til levering sprøjten. En anden af UCLA alumna fejltagelser var brugen af en alt for kort (1,5 inches) 20 nål, som kan have nødvendiggjort inverterende reagensflasken at trække reagenset ind i sprøjten, hvilket kan føre til spild og brand. Således bør en lang nål altid anvendes, således at flasken ikke behøver at vendes. Nålen skal fastgøres forsvarligt, så det ikke springer ud i løbet reagens levering. Luer-lock stil sprøjter (figur 2) er bedst. Hvis du bruger en push-on & #34; slip-tip "sprøjtenål system sikre, at nålen ekstremt godt fastgjort, før der fortsættes En sprøjte skal altid vælges, der er mindst to gange volumenet af den ønskede mængde organolithiumreagens 32 Dette skyldes det faktum, at.. head space indtager altid en vis mængde af sprøjten under tegning et reagens. et andet af UCLA alumna fejltagelser var brugen af en sprøjte, der var for lille. Når sprøjten nået kapacitet, det sandsynligt poppet åben, oversprøjtning t BuLi på hendes ubeskyttede arm 20 .
quenching Agenter
En lille bægerglas indeholdende toluen (omtrent lig med volumenet af organolithiumreagens, der skal leveres) anbringes i hætten inden for rækkevidde af – men ikke ret ud til – reaktionsbeholderen. Et ur glas passende størrelse til at dække dette bæger i tilfælde af brand skal også placeres over bægeret. Dette bæger vil blive anvendt til at fortynde residual reagens forurene sprøjten, efter at reagens tilsætning (figur 1).
En anden bægerglas indeholdende isopropanol (volumen ca. fem gange rumfanget af organolithiumreagens, der skal leveres), bør også være placeret i hætten inden for rækkevidde af – men ikke ret ud til – reaktionsbeholderen. En anden urglas passende størrelse til at dække dette bægerglas i tilfælde af brand skal også anbringes oven på bægerglasset. Dette fartøj anvendes til at slukke remanensen i sprøjten efter tilsætningen (figur 1).
For det tredje bør et bægerglas med tøris (ca. ti gange volumenet af organolithiumreagens, der skal leveres) være placeret i afstand fra reaktionsbeholderen. I tilfælde af kanylen kommer løs, eller noget andet går galt, kan denne tøris anvendes til standsning af resterende organolithiumreagens i sprøjten (figur 1).
finally, bør en brandslukker være placeret i nærheden i tilfælde af en nødsituation, og placeringen og korrekt drift af nødbruser bør bemærkes.
Den Reagens Bottle
Uden handskerummet Brug kun organolithiumreagens flasker med septum-forseglede flaske hætter (Figur 3). Købet af små flasker anbefales siden 1) organolithiumreagenser nedbrydes med tiden, og langtidsopbevaring frarådes, 2) septa kan nedbrydes med tiden, udsætter reagenset for luft, og 3) små mængder pyrophorics er mindre farlige end store mængder. Organolithiumreagenset flaske bør fastsættes på bænken og fastspændt til en ring stå før brug (figur 1).
Reaktionsbeholderen
Reaktionsbeholderen bør være ovn-eller flammetørret og afkølet til stuetemperatur under en inert atmosfære for at sikre, at ingen spor af vand eksisterer på siderne af glasset. Beholderen indeholdende reagenset, hvortil ellerganolithium opløsning vil blive tilføjet bør fastspændes over en omrøringsplade og afgasset for at fjerne luft. Dette kan ske enten ved gennemskylning af beholderen med inert gas eller ved at udføre flere evakuering-inert gas påfyldnings-cykluser på en Schlenk linie. Alternativt kan kolben oplades med reagenser og solvens i en inert atmosfære handskerum og forseglet inden fjernelse fra handskerummet. Den afgassede kolbe bør være forsynet med en skillevæg og beskyttet af en inert gas tæppe (se Protokol og figur 1). Hvis de syntetiske protokol tillader det, bør kolben også neddyppes i et koldt bad, såsom tøris / acetone til at styre exotermen som vil resultere når der tilsættes organolithiumreagenset.
Bemærkninger om lithiering i en inert-atmosfære Handskerum
Brugen af værelser med gratis handskerum gør håndteringen af værelser med følsomme reagenser langt enklere, men det kommer med sine egne risici. Da organolithiumreagenser beskyttet mod luft i the handskerummet, er det lettere at blive selvtilfredse og skødesløs. Mens håndtering af reagenser er enklere, et spild i handskerummet skaber et dilemma: det spildte reagens skal tørres op med køkkenrulle, men så pyrofore reagens og brændbart stof skal fjernes fra kassen og sat tilbage i luften, på hvilket tidspunkt vil de straks antændes. For at undgå disse farer, bør reagenser og reaktionsbetingelser kolber altid spændes fast inden i handskerummet og åbne flasker og kolber bør aldrig flyttes eller håndteres manuelt. Materialer indeholdende rester reagens bør fjernes fra handskerummet i en forseglet ekssikkator (eller lignende beholder) og flyttes til en hætte, før den åbnes og udsættes for luft.
Kend placeringen og brugen af nødudstyr
Kend placeringen og brugen af laboratoriets brandslukker, så i tilfælde af en brand, der kan ikke sættes ud ved at kvæle med et urglas, kan man reagere hurtigt og decisively. Kend også placeringen og drift af laboratoriets sikkerhed bruser. I det usandsynlige tilfælde, at et stykke tøj ild, straks bruge nødbruser. Hvis en andens tøj bryde i brand, straks henvise dem til sikkerheden bruser. Hvis laboratoriet ikke har både en sikkerhed brusebad og en brandslukker, Forsøg ikke en lithiering reaktion. Hvad kan have været den sidste mulighed for at redde livet i den UCLA alumna blev forpasset når hverken hun eller den postdoc arbejde med hende brugte sikkerheden bruser eller en ildslukker til at slukke flammerne. Snarere hendes postdoc kollega forsøgte at klappe ud flammerne med en lab coat, som også brød i brand. I sidste ende, hun sad på gulvet, mens hendes postdoc kollega forsøgte at slukke flammerne ved at hælde bægre vand, fyldt fra vasken, på flammerne 20.
Organolithiumreagenser er fremragende til deprotonering af svagt-sure hydrogenatomer ellerfungerer som en kilde til alkylgrupper, og de er mere aggressive og reaktive end de mere standardiserede Grignard-reagenser. Begrænsninger af denne teknik kan omfatte kinetisk træge reaktioner, i hvilket tilfælde ændring af protokol kan hjælpe den kemisk omdannelse 19. Derudover kan høje reaktivitet af organolithiums forstyrre ønskede kemi. For eksempel, carbanioner er generelt fremragende nukleofiler. Forsøg på deprotonering af en elektrofil substrat (såsom en carboxylsyre) vil sandsynligvis føre til nukleofilt angreb i stedet for deprotonering. Således er kemisk viden og intuition kræves, når der vælges reagenser af denne (eller nogen) slags. Lithiering reaktioner vil fortsætte med at spille en rolle i syntetisk organisk og uorganisk kemi for en overskuelig fremtid, og dermed en forståelse for sikker brug er afgørende. Lithiering reaktioner opnås sikkert hver dag, og der er ingen grund til at frygte at udføre denne reaktion kemi. Imidlertid reagenter fortjener et mål for respekt og omsorg. Det er vigtigt, at flere krævede fail-pengeskabe skal følges for at undgå muligheden for personskade. I denne protokol, er en trin-for-trin procedure for en sikker lithieringsreaktion demonstreret og offentliggjort som open access artikel, så enhver forsker i verden kan bruge det som træning, gratis. Som sådan forfatterne håber, at denne rapport kan gøre lithiering protokol tilgængelig for en bred vifte af grupper og forhindre fremtidige tragedier.
The authors have nothing to disclose.
Support of this research by the National Science Foundation through grants 1254545 and 1437814 is gratefully acknowledged.
Schlenk Flask, 25 mL | Chemglass | AF-0520-02 | 25mL Flask, Reaction, 14/20 outer joint, 2mm glass stpk, Airfree, Schlenk |
Rubber Septum | Chemglass | CG-3024-01 | Septum stopper, suba-seal, For 14/20-14/35 outer joints and 12.5mm ID tubing |
Stir Bar | Fisher Scientific | 14-512-130 | Various sized stir bars |
tert-butyllithium | Sigma-Aldrich | 186198-4X25ML | 1.7M t-butyllithium in pentane, 4 x 25mL |
tert-butylamine | Sigma-Aldrich | 391433-100ML | tert-butylamine, purified by redistillation, >99.5% |
hexanes | Fisher Scientific | H292-4 | 4L, certified ACS, hexanes, >98.5% |
isopropanol | Fisher Scientific | A416-4 | 4L, 2-propanol, certified ACS plus, >99.5% |
Dry ice | Airgas | ||
Pure Solv Solvent Purification System | Inert Technology | MD-5 | Alumina collumns through which fresh, degassed solvents are passed to remove water. |
Aldrich Sure/Seal septum-inlet transfer adapter | Sigma-Aldrich | Z407186 | Adapter for removal of air-sensitive reagents under nitrogen blanket |
Keck Standard Taper Clips | Chemglass | CG-145-03 | clamp for securing glassware connections |
Addition Funnel | Kontes | K634000-0060 | Funnel for dropwise addition of reagent to flask |