De veilige en correcte gebruik van organolithiumchemie wordt beschreven.
Organolithiumchemie zijn krachtige hulpmiddelen in toolbox de synthetische apotheek. Echter, de extreme pyrofore aard van de meest reactieve reagentia garandeert de juiste techniek, gedegen opleiding, en de juiste persoonlijke beschermingsmiddelen. Om te helpen bij de opleiding van onderzoekers met behulp van organolithiumchemie, een grondige, stap-voor-stap protocol voor het veilig en effectief gebruik van tert-butyllithium op een inert gas lijn of binnen een dashboardkastje wordt beschreven. Als model reactie butyl- bereiding van lithium tert-butyl amide door reactie van tert-amine met een equivalent tert-butyllithium wordt gepresenteerd.
Organolithiumchemie (RLi) zijn krachtige bases dat de niet-polaire, sterke banden koolwaterstoffen benutten om conjugaat bases dat bijna elke verbinding van zelfs de meest gematigde zuurgraad kan deprotoneren genereren. Ze dienen als agressievere alternatieven voor lithium amiden (bijvoorbeeld LDA) en Grignard reagentia. Hun ongelooflijk sterk basisch maakt hen van groot nut in organische en anorganische syntheses, en hun brede toepasbaarheid is uitgebreid beschreven in een aantal recente beoordelingen 1-3. Organolithiumchemie gemakkelijk deprotoneren zeer zwakke zuren zoals alcoholen, amines, en beide benzyl- en alifatische koolwaterstoffen. De reactie wordt gedreven door de vorming van een stabiele, sterke, alkyl CH binding.
Li + R – + HX → LiX + RH (1)
Algemene begrippen rondom organolithiumchemie zijn beoordeeld 4-7, maar weMarkeer hier het nut van deze reagentia te exploiteren de verschillende pKa waarden van verschillende koolwaterstoffen teneinde een conjugaatbase passende deprotonerend vermogen selecteren. Bijvoorbeeld, aangezien de zuurgraad van alifatische koolwaterstoffen af met toenemende substitutie (dwz 1 °> 2 °> 3 °), tert-butyllithium is de meest agressieve alkyllithiumreagens, terwijl methyllithium de milde. Fenyllithium aanzienlijk milder dan methyllithium door het vermogen van de fenylring ten laste van de gedeprotoneerde anion fenyl delokaliseren. Dus de meest gebruikte organolithiumchemie zijn, in volgorde van toenemende basiciteit: PhLi <MeLi <BuLi <s-BuLi <t BuLi. Hoewel exacte pK waarden van de geprotoneerde alkanen moeilijk meetbaar vanwege hun gebrek aan zuren benaderde pKa waarden worden gegeven in Tabel 1 7-10 eenlang met andere gebruikelijke protische reagentia vaak gedeprotoneerd door organolithiumchemie in de synthetische chemie. Tabel 1 geeft, in het kort, een visueel hulpmiddel te voorspellen welke basen kunnen worden gebruikt om deprotoneren die zuren.
Beyond zuur-base chemie zijn alkyllithium reagentia benut anorganische en organometallische chemie als middel om koolstof gebaseerde liganden 11,12, transmetallate reagentia in katalyse 13-15 of organometallische reactiviteit vergemakkelijken door fotolytische M-Me binding homolyse 16, 17. Terwijl alkyllithiumreagentia thermodynamisch zeer sterke basen, hun reactiviteit traag in sommige reacties zijn, waarbij optimalisatie van reactieomstandigheden 18. In het algemeen kunnen hun kinetisch gedrag verbeterd worden door vervanging van het Lewis zuur lithium ion met een zwakkere Lewiszuur zoals kalium, zoals wordt gezien in de generatie van "Schlosser base" van BuLi en kalium tert- </em> butoxide 19.
Hoewel het nut van organolithiumchemie in synthese ontkennen, het gebruik van deze reagentia vereist gepaste voorzorgsmaatregelen. De reagentia zijn pyrofore, het reageren heftig in lucht of met water en met een krachtige exotherm. Zij produceren vluchtige organische verbindingen die vaak ontsteken door de hoge temperaturen ontleding. Zo kan brand optreden tijdens lithiations, in het bijzonder wanneer een zorgvuldige standard operating procedures niet worden opgevolgd. Meest beruchte is het geval van een recent afgestudeerd undergraduate alumna van de Universiteit van Californië, Los Angeles (UCLA) werkzaam als wetenschappelijk medewerker. Door een tragisch ongeval bij lithiatie reactie met de reactieve organolithiumreagens, tert-butyllithium, kreeg de student fatale branden als een spuit vol oplossing elkaar kwamen en gegloeid haar kleren 20. Onder de fouten die gemaakt waren het gebruik van een onredelijk formaat spuit eennd naald, een gebrek aan geschikte persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM), en een gebrek aan beschikbare veiligheidsdouche 20 gebruiken. De gevoelige aard van gemeenschappelijke carbanion reagentia heeft geïnspireerd de ontwikkeling van veiliger alternatieven in hoge polariteit oplosmiddelen 21, zoals eutectische mengsels van oplosmiddelen 22-24, en Grignard reagentia, zelfs water 25-27. Toch is de veelzijdigheid van organolithiumchemie maakt hen van voortdurende hulpprogramma voor de nabije toekomst.
Het doel van dit protocol en gevisualiseerd experiment is om een grondige en zorgvuldige benadering van lithiëring, toegankelijk voor elke goed getrainde chemie student die een behoefte aan organolithiumchemie heeft laten zien. Het is onze hoop dat deze open access protocol zal illustreren wat te doen (en wat niet te doen) om een succesvolle en veilige lithiëring realiseren, dat andere laboratoria deze uitgave mag gebruiken als een training hulpbron, en dat door deze grondige, visuele demonstratiop, kan ongevallen in de toekomst te vermijden. Hier wordt een veilige protocol voor lithiering met de meest reactieve tert-butyllithium beschreven, die kan worden aangepast voor gebruik met een van de minder reactieve organolithiumchemie.
Hiervoor lithiëring experiment wordt tert-butyllithium amide (LINH tBu) bereid via lithiëring van tert-butyl amine (t BuNH 2) toepassing van tert-butyllithium (BuLi t), vormen isobutaan als bijproduct. De beschreven protocol is een modificatie van een eerder gerapporteerde protocol 31 en verloopt volgens de volgende reactie:
t BuNH 2 + t BuLi → t Buh + 1/8 [Linh t Bu] 8. (2)
Het oorspronkelijke verslag voor de synthese van LINH tBu verschilt dit protocol dat gebruikt het gebruik van minder reactieve n-butyllithium als organolithiumreagens. In het algemeen moet men altijd kiezen de minder reactieve organolithiumreagens waar mogelijk. Echter, for het doel van dit document, de auteurs hebben gekozen om het veilig gebruik van de meer reactieve tert-butyl lithium oplossing aan te tonen, zodat de kijkers de correcte afhandeling van de meest uitdagende reagens kunnen observeren. Dit protocol kan gemakkelijk worden toegepast op het gebruik van de minder reactieve organolithiumchemie.
kritische stappen
Vanwege de zeer pyrofore aard van organolithiumchemie, alle bewerkingen worden uitgevoerd onder inerte atmosfeer omstandigheden, in het gebruik van een inert gas of Schlenk lijn of een inerte atmosfeer glovebox. Terwijl operatie in een glovebox is een veel eenvoudiger benadering wordt door zijn eigen risico's, dan die van het uitvoeren lithiations op een inerte gasleiding. Elk van deze benaderingen vereist daarom grote zorg en de naleving van het protocol. Hier beschreven zijn twee protocollen voor lithiering: een op een inert gas (Schlenk) lijn, en één binnen een glovebox. Bij het uitvoeren van een lithiering op een inert gas lijn, een familiarity met de werking van de lucht-vrij glaswerk en protocollen is van onschatbare waarde. Aangezien verschillende laboratoria enigszins verschillende werkwijzen kan, een stap-voor-stap protocol voor elke methode grondig beschreven. De chemische leverancier biedt zijn eigen aanbevolen glaswerk apparaten en protocol voor het juiste gebruik van air-gevoelige reagentia 32. Het gedeelte protocol beschrijft een procedure vergelijkbaar met de leverancier, maar is aangepast om maximale veiligheid en gemak, specifiek voor alkyllithium protocollen. De gedetailleerde procedure is beschikbaar in de sectie Protocol, maar hier zijn enkele belangrijke punten gemarkeerd om de veiligheid en het succes te maximaliseren.
LET OP: Werk nooit in het laboratorium alleen.
PPE
Een zeer belangrijke overweging is het gebruik van de juiste persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM), die voor lithiering is voorzien van een goede passende laboratoriumjas, veiligheidsbril, een lange broek (bij voorkeur gemaakt van niet-brandbare materiaal), gesloten-toed schoenen, en een haar das (indien van toepassing). Hoewel goede werkwijzen voorkomen dat branden voorkomen in de meeste gevallen, tert-butyllithium is zeer pyrofoor en ongelukken kunnen gebeuren. Als ze dat doen, is de veiligheid van de onderzoeker beter beveiligd als ze worden afgeschermd door de juiste PBM. Belangrijkste fouten T hij UCLA alumna waren dat ze een lithiatie zonder labjas uitgevoerd en dat ze droeg kleding gemaakt van brandbaar materiaal 20.
Ventilatie
Lithiations buiten het dashboardkastje moet altijd worden uitgevoerd in een kap. Als een duidelijke kap niet beschikbaar is, hoeft een lithiering niet uitvoeren totdat een heldere, overzichtelijke kap ruimte vrij van andere brandbare stoffen is bevestigd. De vleugel moet mogelijk worden verlaagd zo veel en zo vaak. Een extra fout van de UCLA alumna was dat er waren andere ontvlambare stoffen in de kap (hexaan), die gemorst en vloog in brand, het ontsteken van haar kleren20.
Inert gas
Een lithiatie vereist het gebruik van inert gas. Een Schlenk lijn (dubbel spruitstuk omschakelbaar tussen inert gas en vacuüm) is ideaal, hoewel elk inert brongas met een goede flow control zal werken.
injectiespuit
Glazen spuiten de voorkeur boven plastic spuiten vanwege hun chemische inertheid en gladder zuiger beweging. Een lange (1-2 ft) 32, flexibele naald moet altijd stevig op de levering injectiespuit worden bevestigd. Een van de fouten van de UCLA alumna was het gebruik van een te korte (1,5 inch) 20 naald, die in voorkomend geval noodzakelijk omkeren van de reagens fles naar het reagens te trekken in de spuit, wat kan leiden tot lekkages en vuur. Daarom moet een lange naald altijd worden gebruikt, zodat de fles niet te worden omgekeerd. De naald moet stevig zijn bevestigd, zodat het niet knallen tijdens reagens levering. Luer-lock spuiten stijl (figuur 2) zijn het beste. Bij gebruik van een push-on & #34, slip-tip "naald systeem waarborgen dat de naald is zeer goed aangesloten voordat procedure Een spuit moet altijd worden gekozen dat ten minste tweemaal het volume van de gewenste hoeveelheid organolithiumreagens 32 Dit vanwege het feit dat.. hoofd ruimte in beslag neemt altijd wat volume van de spuit tijdens het tekenen van een reagens. een van de fouten van de UCLA alumna was het gebruik van een spuit die te klein was. Als de spuit bereikt capaciteit, het waarschijnlijk popped geopend, opspattend t BuLi op haar onbeschermde arm 20 .
Afschrikken Agents
Een klein bekerglas bevattende tolueen (volume ongeveer gelijk aan het volume van organolithiumreagens te leveren) moet worden geplaatst in de kap binnen het bereik van – maar niet direct naast – het reactievat. Een horlogeglas geschikte afmetingen om dit bekerglas brand omvatten ook via bekerglas geplaatst. Dit bekerglas wordt gebruikt om het residu te verdunnenl reagens besmetting van de spuit na de toevoeging van reagens (Figuur 1).
Een tweede beker met isopropanol (volume ongeveer vijf maal het volume van organolithiumreagens te leveren), te worden in de kap binnen het bereik van – maar niet direct naast – het reactievat. Een tweede horlogeglas geschikte afmetingen om dit bekerglas brand omvatten ook bovenop de beker geplaatst. Dit vat wordt gebruikt om het residu in de injectiespuit na de toevoeging (figuur 1) te doven.
Ten derde moet een bekerglas van droogijs (ongeveer tien maal het volume van organolithiumreagens te leveren) gelegen zijn in het bereik van het reactievat. Indien de naald losraakt of iets fout gaat, kan dit droogijs worden gebruikt om de resterende doven organolithiumreagens in de injectiespuit (figuur 1).
Finally moet een brandblusser worden in de buurt in geval van nood, en de locatie en de goede werking van de nooddouche dient te worden opgemerkt.
De Fles van de reagens
Buiten het dashboardkastje, alleen organolithiumreagens flessen met-septum verzegelde kroonkurken (figuur 3). De aankoop van kleine flesjes wordt aanbevolen omdat 1) organolithiumchemie na verloop van tijd, en langdurige opslag wordt niet aanbevolen, 2) septa kunnen na verloop van tijd worden afgebroken, waardoor de reagens aan de lucht, en 3) kleine volumes Pyrofore stoffen zijn minder gevaarlijk dan grote volumes. De organolithiumreagens fles moet worden ingesteld op de bank en vastgeklemd aan een ring staan voor gebruik (figuur 1).
Het reactievat
Het reactievat dient oven- of vlam gedroogde en tot kamertemperatuur afgekoeld onder een inerte atmosfeer om te voorkomen dat sporen water aanwezig aan de zijkanten van het glas. Het vat dat het reagens waaraan de ofganolithium oplossing zal worden toegevoegd moet boven een roer plaat worden geklemd en ontgast aan de lucht te verwijderen. Dit kan worden gedaan door spoelen het vat inert gas of door het uitvoeren van meerdere evacuatie inert gas fill cycli een Schlenk-lijn. Als alternatief kan de kolf in rekening worden gebracht met reagentia en oplosmiddel in een inerte atmosfeer glovebox en verzegeld voor verwijdering uit het dashboardkastje. De ontgaste kolf wordt voorzien van een septum en beschermd door een inert gas deken (zie Protocol en Figuur 1). Wanneer de synthetische protocol toelaat, moet de fles worden ondergedompeld in een koud bad, zoals droogijs / aceton waarbij de exotherm die resulteert wanneer de organolithiumreagens toegevoegd regelen.
Opmerkingen over lithiëring in een inerte atmosfeer Glovebox
Het gebruik van lucht-vrije gloveboxes maakt de behandeling van lucht-gevoelige reagentia enorm eenvoudiger, maar het komt met zijn eigen risico's. Sinds organolithiumchemie worden afgeschermd van de lucht in the glovebox, is het makkelijker om leunen en onvoorzichtig. Terwijl de behandeling van de reagentia is eenvoudiger, een lekkage in het dashboardkastje zorgt voor een dilemma: de gemorst reagens moet worden afgeveegd met papieren handdoeken, maar dan is de pyrofore reagens en brandbare stof moet uit de doos worden verwijderd en teruggeplaatst in de lucht, op welk punt , zullen ze onmiddellijk in brand. Om deze risico's te vermijden, reagentia en reactie kolven moeten altijd stevig vastgeklemd in het dashboardkastje, open flessen en flacons mogen nooit worden verplaatst of behandeld door de hand. Alle materialen die resten van reagens moet uit het dashboardkastje in een afgesloten exsiccator (of vergelijkbare container) worden verwijderd en verplaatst naar een kap alvorens te worden geopend en blootgesteld aan lucht.
Ken de locatie en de werking van de nooduitrusting
Ken de plaats en werking van het vuur het lab brandblusser, zodat in het geval van een brand die niet door verstikking met een horlogeglas worden gezet, kan men snel en decisiv reagerenely. Weet ook de locatie en de werking van de veiligheid douche van het laboratorium. In het onwaarschijnlijke geval dat een stuk van de kleding vlam vat, onmiddellijk te gebruiken voor de veiligheid douche. Als kleren vlam vatten van iemand anders, ze onmiddellijk rechtstreeks naar de veiligheid douche. Als het laboratorium niet beschikt over zowel een veiligheids douche en een brandblusser, niet proberen een lithiëring reactie. Wat kan de laatste kans om het leven van de UCLA alumna redden werd gemist toen zij noch de postdoc werken met haar de veiligheid douche of een brandblusser om het vuur te doven gebruikt zijn geweest. Integendeel, haar postdoctorale collega probeerde pat uit de vlammen met een laboratoriumjas, die ook in brand vloog. Uiteindelijk, ze zat op de grond, terwijl haar postdoctorale collega probeerde de vlammen door het gieten bekers van water, gevuld vanuit de gootsteen, op de vlammen 20 uit te zetten.
Organolithiumchemie zijn uitstekend geschikt voor de deprotonering van zwak-zure waterstofatomen ofals een bron van alkylgroepen, en ze zijn agressiever en reactief dan de meer standaard Grignard reagentia. Beperkingen van deze techniek omvatten kinetisch trage reacties, waarbij modificatie van het protocol chemische transformatie 19 kan bevorderen. Bovendien kan de hoge reactiviteit van organolithiums verstoren gewenste chemie. Bijvoorbeeld, carbanionen algemeen uitstekend nucleofielen. Poging deprotonering van een elektrofiel substraat (bijvoorbeeld een carbonzuur) zal waarschijnlijk leiden tot een nucleofiele aanval plaats van deprotonering. Aldus wordt chemische kennis en intuïtie vereist bij het selecteren van deze reagentia (of) soort. Lithiëring reacties blijft een rol spelen in synthetische organische en anorganische chemie voor de nabije toekomst, en dus inzicht veilig gebruik daarvan. Lithiëring reacties worden veilig bereikt elke dag, en er is geen reden om bang voor het uitvoeren van deze reactie chemie. De reagenten verdienen een zekere mate van respect en zorg. Het is essentieel dat de verschillende vereiste fail-kluis te nemen, om mogelijk letsel te voorkomen. In dit protocol is een stap-voor-stap procedure voor een veilige lithiering reactie aangetoond en gepubliceerd als een open access artikel zodat elke onderzoeker in de wereld het kan gebruiken als training, gratis. Als zodanig, de auteurs hopen dat dit rapport de lithiering protocol toegankelijk is voor een breed scala aan groepen kunnen maken en te voorkomen dat toekomstige tragedies.
The authors have nothing to disclose.
Support of this research by the National Science Foundation through grants 1254545 and 1437814 is gratefully acknowledged.
Schlenk Flask, 25 mL | Chemglass | AF-0520-02 | 25mL Flask, Reaction, 14/20 outer joint, 2mm glass stpk, Airfree, Schlenk |
Rubber Septum | Chemglass | CG-3024-01 | Septum stopper, suba-seal, For 14/20-14/35 outer joints and 12.5mm ID tubing |
Stir Bar | Fisher Scientific | 14-512-130 | Various sized stir bars |
tert-butyllithium | Sigma-Aldrich | 186198-4X25ML | 1.7M t-butyllithium in pentane, 4 x 25mL |
tert-butylamine | Sigma-Aldrich | 391433-100ML | tert-butylamine, purified by redistillation, >99.5% |
hexanes | Fisher Scientific | H292-4 | 4L, certified ACS, hexanes, >98.5% |
isopropanol | Fisher Scientific | A416-4 | 4L, 2-propanol, certified ACS plus, >99.5% |
Dry ice | Airgas | ||
Pure Solv Solvent Purification System | Inert Technology | MD-5 | Alumina collumns through which fresh, degassed solvents are passed to remove water. |
Aldrich Sure/Seal septum-inlet transfer adapter | Sigma-Aldrich | Z407186 | Adapter for removal of air-sensitive reagents under nitrogen blanket |
Keck Standard Taper Clips | Chemglass | CG-145-03 | clamp for securing glassware connections |
Addition Funnel | Kontes | K634000-0060 | Funnel for dropwise addition of reagent to flask |