Electrochemotherapy is the local treatment of solid tumors. The main mechanism is electroporation-mediated permeabilization of the tumor cells’ membrane which enables increased internalization of cytostatics like bleomycin and cisplatin. Thus, antitumor effectiveness is potentiated at the site of the application of electric pulses to the tumors.
Electrochemotherapy (ECT) er en lokal metode som brukes for behandling av faste tumorer av forskjellig histologier. Mekanismen er basert på cellemembran permeabilization ved hjelp av "elektroporering". For å oppnå den "electroporation" av cellene, blir elektriske pulser generert av en generator og leveres til målvevet ved anvendelse av elektroder. Elektroporering er en fysisk metode som brukes til å innføre molekyler, som cytostatika, inn i celler som ikke kan passere cellemembranen på egenhånd. I electrochemotherapy, for tiden, cisplatin og bleomycin er klinisk bruk. Electrochemotherapy antitumoreffektiviteten er høy, for eksempel opp til 100% fullstendig reaksjon av canine mastcellesvulster er mindre enn 2 cm 3 ble oppnådd. I tillegg kan electrochemotherapy anvendes for behandling av tumorer ubrukelige. En av de viktige egenskapene til electrochemotherapy er at det kan være effektiv som en engangs-behandlingbare. Men i tilfelle av svikt eller partiell tumorrespons det kan gjentas flere ganger med like eller forbedret effektivitet. Electrochemotherapy er allerede en standard behandling for kutane og subkutane svulster av forskjellige histologier i human- og veterinær onkologi. Videre er det flere kliniske studier som utnytter electrochemotherapy for dyptliggende svulster er pågående.
ECT er en lokal ablativ teknikk for behandling av tumorer av forskjellig histologier. Ablasjon resultater fra medikamentinduserte celledrap, som er et resultat av økt akkumulering av legemidlet i cellene som følge av endrede cellemembran permeabilitet indusert ved direkte levering av elektriske pulser på huden rundt tumoren etter intratumoral eller intravenøs injeksjon av legemidlet. Den viktigste mekanismen for ECT er å forbedre effektiviteten av cytostatika ved økt intracellulær akkumulering av legemidlet, etter cellemembranen electropermeabilization (electroporation) 1,2. Elektroporering forårsaker en øket medikamentopptak av to cytostatika: bleomycin og cisplatin, som er hydrofile stoffer med dårlig membranpermeabilitet. På grunn av den økte cytotoksisitet av bleomycin og cisplatin på stedet av anvendelsen av den elektriske puls, blir lave medikamentdoser som er nødvendig for god antitumoreffektivitet og følgelig ingen eller minimale systemiske bivirkninger av medikamentene er observed tre. Et annet trekk ved ECT er en svulst antivascular effekt som resulterer for det første i vaskulær lås, det vil si., Redusert blodstrøm i tumoren, og følgelig retensjonen av cytostatika i den og for det andre i en vaskulær forstyrrende virkning, det vil si., Direkte dreping av endotelceller i små blodårer som fører til sekundær tumor celledød 4-6. Den tredje mekanismen for ECT antitumoreffektivitet er aktiveringen av immunsystemet som ECT utløser en immunrespons ved tumorantigen avgivelse in tumor omgivelser. Involvering av immunsystemet er avgjørende for fullstendig utrydding av svulsten 7.
ECT har vist stort potensial i menneskelig onkologi, der ECT er allerede brukt som en standard behandling for kutane og subkutane svulster som det viser opp til 80% av objektive responser 3. I tillegg er ECT brukt i flere kliniske studier behandler tumormetastaser i hjernen <sopp> 8, bein 9 og lever 10. Kliniske studier i veterinær onkologi har allerede demonstrert at ECT behandling resulterer i opptil 80% langvarig objektive responser ved behandling av kutane og subkutane svulster hos hund 11, 12, katter 13 og hester 14. Den antitumoreffektivitet er avhengig av tumorstørrelse og tumorer som er mindre enn 2 cm 3 reagerer bedre enn større svulster 15.
Også en studie som sammenligner operasjonen med ECT ved behandling av mastcellesvulster hos hunder viste at behandling med ECT resulterte i 70% av komplett respons, mens operasjon resulterte i 50% av komplett respons 11 demonstrere at ECT er en tilsvarende behandling til operasjon. I tillegg representerer ECT en alternativ metode for behandling av solide svulster til kirurgisk behandling, spesielt i de tilfeller når eierne ikke samtykker til kirurgi eller om svulstene er vanskelig å avgiftsdirektoratet med klare marginer for det meste på grunn av deresplassering (f.eks infiltrere store fartøyer, svulster i hode eller bein, i anal regionen etc.). Målet med denne artikkelen er å definere driftsprosedyrer av ECT gir instrukser for bruk av cisplatin og bleomycin i kombinasjon med bruk av elektriske pulser for å trygt og hensiktsmessig behandling av kutane og subkutane svulster hos hund og katt.
Electrochemotherapy har vist seg å være svært effektiv mot forskjellige primære svulster eller metastaser hos hunder og katter. Electrochemotherapy kan brukes med hensikt for kurativ enslig eller flere kutan eller subkutan tumorknuter eller som en adjuvant behandling til operasjon. Standarden behandling av valget for flere svulster i hunder, inkludert mastcellesvulster, er kirurgisk fjerning av svulsten. En studie som sammenligner operasjonen som en standard behandling for å ECT i behandling av mastcellesvulster hos hunder viste at behandling med ECT resulterte i 70% av komplett respons, mens operasjon resulterte i 50% av komplett respons 11 demonstrere at ECT er en tilsvarende behandling til operasjon.
For det uttalt antitumor effekt av ECT to betingelser må være oppfylt, noe som er kritiske trinn i protokollen. Den første er administrasjon av cytostatika. Tilstedeværelsen av stoffet i målet vev bestemmer ECT effektivitetsom medikamentet trenger å være tilstede inne i cellene for å drepe dem. Når de injiserte stoffet intratumorally, tegnet av god vev oppbevaring er vev bleking. I tillegg kan noen lekkasje av oppløsningen etter administrering skje gjennom hullene produsert av nålen i tumoren eller i nekrotiserende vev i løpet av ytterligere ECT-sesjoner. Således nådde 1 mg / cm 3 (cisplatin) eller 3000 UI / cm 3 (bleomycin) konsentrasjoner kan da være rent teoretisk i de tilfeller, imidlertid, er målet å forsøke å beholde så mye oppløsning som mulig i målvevet. I tillegg bør det elektriske pulser brukes så raskt som mulig for å oppnå en vasoconstricting effekt som bidrar til løsning oppbevaring.
To forskjellige administreringsveier kan anvendes sammen med ECT: intratumoral og intravenøs. Den antitumor effekt av ECT med intratumoral cisplatin eller bleomycin eller med intravenøs bleomycin er sammenlign 21 mens electrochemotherapy med intravenøs bruk av cisplatin er mindre effektive 22 derfor cisplatin brukes bare i intratumoral administrasjon. Et annet viktig trekk ved cisplatin stoffet er at bruken hos katter er kontraindisert som cisplatin har vist seg å være meget giftig hos katter 23. Hvis pasienten har en eller bare noen få knuter, og deretter en intratumoral rute anbefales. Hvis antallet knuter stiger ~ 5 knuter, og deretter en intravenøs rute anbefales. Intratumoral injeksjon av cisplatin har noen antitumoreffektivitet selv uten anvendelse av elektriske pulser, mens bleomycin, på grunn av sin høye hydrofile natur, som ikke virker. Derfor er cisplatin det første stoffet av valget hvis intratumoral programmet er mulig hos hunder. Dette er viktig på grunn av den andre betingelse som må være oppfylt for effektiv antitumor virkning av ECT, og det er dekning av hele tumoren med et tilstrekkelig høyt elektrisk felt. For å oppnå den økning i celleMembranen permeabilization, må det induserte elektriske feltet i vevet overskrider en viss terskel. Fordelingen av det elektriske felt i vevet avhenger av elektrodene, og derfor er det viktig hva slags elektroder anvendes. Plate eller parallelle array-elektroder kan trygt brukes til små overfladiske svulster 24. Hvis svulstene er tykkere og større, sekskantede elektroder er mer egnet. Et viktig faktum er at anvendelsen av de elektriske pulser kan gjentas, slik at hele tumorområdet er dekket, herunder sikkerhetsmarginene. Siden elektriske pulser forårsake vaskulære låsen, bør deres anvendelse starte fra kanten av tumoren, mot dens senter.
Foreløpig er begrensning av teknikken tilgjengeligheten av elektrodene som hindrer behandling av inngrodde svulster. Imidlertid, er konfigurasjonen av elektrodene er en teknologisk funksjon som er rask utvikling, og nå forskjellige sett av elektroder anvendes feller spesifikke administrasjoner lang nål enkle elektroder for metastaser av kolorektal tumorer i leveren 25, skjelettmetastaser 7, mykvevssarkom 26, endoluminale elektroder for tykktarms, mage og esophageal svulster 27 og utvid '' paraply '' type elektroder for hjernesvulster 8 .
ECT kan være effektiv som bare en engangs-behandling, men i tilfelle av svikt eller partiell tumorrespons kan bli gjentatt flere ganger med forbedret effektivitet. ECT er en lokal behandling ablativ. Sin lokale effektivitet er opp til 80% av lokal tumorkontroll, men uten en merkbar virkning på fjernmetastaser 7, som er en annen begrensning av terapien. Derfor, for å oppnå en systemisk reaksjon, ECT kan kombineres med andre behandlinger. Nylig foreslo vi kombinerer ECT med en annen biomedisinsk anvendelse av elektroporasjon, dvs. genet Elektro-av immunmodulerende Molecule interleukin-12 (IL-12), som er kjent for sin antitumoraktivitet. Kombinasjonen av ECT og genet Elektro-med IL-12 har allerede blitt vist å være en trygg kombinasjonsbehandling med ingen bivirkninger og god lokal svulst med høy fullstendig respons hastighet 28, som også hindret tilbakefall av fjernmetastaser.
I konklusjonen, fordelene ved electrochemotherapy er dens enkelhet, kort varighet av behandling økter, lave cytostatisk doser og ubetydelige bivirkninger. I tillegg er det utført på poliklinisk basis, derfor pasientene ikke trenger å bli på sykehuset.
I dag er tilgjengeligheten av ulike Generatorer av elektriske pulser på markedet øker, fører også til senking av prisen på generatorene uten tap i pålitelighet og dermed gjøre electrochemotherapy enda rimeligere. Disse bør alle føre til større bruk av denne terapi i veterinærmedisin.
The authors have nothing to disclose.
The authors acknowledge the financial support received from the state budget by the Slovenian Research Agency (program no. P3-0003, project no. J3-6796). The research was conducted in the scope of the EBAM European Associated Laboratory (LEA). This manuscript is the result of the networking efforts of the COST Action TD1104. We wish to thank Alenka Seliskar, Mojca Juvan (Veterinary Faculty, Clinic for Surgery and Small Animals) and Jakob Konda (Institute of Oncology, Ljubljana, Ljubljana, Slovenia) for all of their valuable help.
Cisplatin Kobi | Fresenius Kobi Oncology, Hampshire, Great Britain | citostatic drug | |
Bleomycin PCH | Pharmachemie B.V., Haarlem, Dutch | citostatic drug | |
AquaUltra Basic | Ultragel, Budapest, Hungary | water based gel | |
Electropulsator ELECTROvetS13 | Leroy Betatech, Toulouse, France | square-wave pulse generator |