Electrochemotherapy is the local treatment of solid tumors. The main mechanism is electroporation-mediated permeabilization of the tumor cells’ membrane which enables increased internalization of cytostatics like bleomycin and cisplatin. Thus, antitumor effectiveness is potentiated at the site of the application of electric pulses to the tumors.
Электрохимиотерапии (ЕСТ) является локальный подход, который используется для лечения солидных опухолей различного гистологических. Его механизм основан на клеточной мембране, проницаемости с помощью "электропорации". Для достижения "электропорации" клеток, электрические импульсы генерируются с помощью генератора и доставлены в ткани-мишени с использованием электродов. Электропорации представляет собой физический метод, который используется для введения молекулы, как цитостатиков, в клетки, которые не могли пройти через клеточную мембрану самостоятельно. В электрохимиотерапии, в настоящее время, цисплатин и блеомицин клинически используются. Электрохимиотерапии противоопухолевой эффективности высока, например , вплоть до 100% полного ответа собачьей тучной клетки опухоли менее 2 см 3 была достигнута. Кроме того, электрохимиотерапии могут быть использованы для лечения неоперабельных опухолей. Одной из важных характеристик электрохимиотерапии является то, что он может быть эффективен в качестве единовременной обработки втолько. Тем не менее, в случае отказа или частичного ответа опухоли она может быть повторена несколько раз с одинаковой или улучшенной эффективностью. Электрохимиотерапии уже стандартом для лечения кожных и подкожных опухолей различных гистологических в человеческой и ветеринарной онкологии. Кроме того, несколько клинических исследований, эксплуатирующие электрохимиотерапии для глубинных опухолей продолжается.
ЭСТ является локальным аблативе метод для лечения опухолей различных гистологических. Результаты абляции от наркотиков индуцированной гибели клеток, что является результатом повышенного накопления препарата в клетках вследствие изменения проницаемости клеточных мембран, индуцированного прямой доставки электрических импульсов на кожу вокруг опухоли после внутриопухолевой или внутривенного введения лекарственного средства. Основным механизмом ДЭХ является повышение эффективности цитостатиков путем увеличения накопления внутриклеточного наркотиков, с помощью клеточной мембраны electropermeabilization (электропорации) 1,2. Электропорация вызывает повышенное поглощение лекарственного средства из двух цитостатиков: блеомицин и цисплатин, которые являются гидрофильными препараты с плохой проницаемостью мембраны. Из-за увеличенной цитотоксичности блеомицин и цисплатин на месте применения электрического импульса, низкие дозы препарата необходимы для хорошей противоопухолевой эффективности и, следовательно, отсутствует или минимален системные побочные эффекты лекарств не являются Observизд : 3. Другой характеристикой ТСК является опухоль антиваскулярные эффект , который приводит , во – первых , в сосудистой блокировки, то есть., Снижение кровотока в опухоли, а следовательно , сохранение цитостатиков внутри нее и во- вторых в сосудистом срыве действие, то есть., Прямое убийство эндотелиальных клеток мелких кровеносных сосудов приводит к смерти клеток вторичной опухоли 4-6. Третий механизм противоопухолевой эффективности ЕСТ является активация иммунной системы, как ЕСТ вызывает иммунный ответ опухолью антиген пролития в области опухоли. Участие иммунной системы имеет решающее значение для полного уничтожения опухоли 7.
ECT показал большой потенциал в человеческой онкологии, где ЕСТ уже используется в качестве стандартного лечения кожных и подкожных опухолей , как он показывает до 80% объективных ответов 3. Кроме того, ЕСТ используется в нескольких клинических исследованиях лечения опухолевых метастазов в головном мозге <sдо> 8, 9 и кости печени 10. Клинические исследования в ветеринарной онкологии уже продемонстрировали , что результаты лечения ЭСТ в до 80% долговечными объективных ответов при лечении кожных и подкожных опухолей у собак 11, 12, 13 кошек и лошадей 14. Эффективность противоопухолевого зависит от размера опухоли и опухоли менее 2 см 3 реагируют лучше , чем более крупные опухоли 15.
Кроме того , исследование по сопоставлению операции с ЭСТ при лечении опухолей тучных клеток у собак показали , что лечение с помощью ЭСТ привело к 70% полных ответов во время операции привело к 50% полных ответов 11 продемонстрировав , что ЭСТ является эквивалентом лечение хирургии. Кроме того, ECT представляет собой альтернативный способ лечения солидных опухолей к хирургическому лечению, особенно в тех случаях, когда владельцы не соглашаются на операцию или если опухоли трудно акциз с четкими контурами в основном из-за ихместо нахождения (например, проникновение крупных сосудов, опухоли головы или ноги, в анальной области и т.д.). Целью данной работы является определение рабочих процедур ЭСТ, давая инструкции по применению цисплатина и блеомицин в сочетании с применением электрических импульсов, чтобы безопасно и надлежащим образом обработать кожных и подкожных опухолей у собак и кошек.
Электрохимиотерапии доказала свою высокую эффективность против различных первичных опухолей или метастазов у собак и кошек. Электрохимиотерапии могут быть использованы с лечебной целью для одиночно или нескольких кожное или подкожное опухолевых узлов или в качестве вспомогательного средства к хирургическому вмешательству лечения. Стандартное лечение выбора для нескольких опухолей у собак, в том числе опухолей тучных клеток, является хирургическое удаление опухоли. Исследование , проведенное сравнение операции в качестве стандартного лечения ЭСТ в лечении опухолей тучных клеток у собак показали , что лечение с помощью ЭСТ привело к 70% полных ответов во время операции привело к 50% полных ответов 11 продемонстрировав , что ЭСТ является эквивалентом лечение хирургии.
Для выраженной противоопухолевой эффективности ЭСТ два условия должны быть выполнены, которые являются критически важными шагами в рамках протокола. Первый из них является введение цитостатиков. Присутствие лекарственного средства в ткани-мишени определяет эффективность ECTтак как препарат должен присутствовать внутри клеток для того, чтобы убить их. При внутривенном введении препарата внутрь опухоли, признаком хорошего удержания ткани является ткани зубов. Кроме того, некоторые утечки раствора после введения может произойти через отверстия производства иглы в опухоли или в некротической ткани во время последующих сеансов ЭСТ. Таким образом, достигнув 1 мг / см 3 (цисплатин) или 3000 UI / см 3 (блеомицин) концентрации могут быть затем чисто теоретически в этих случаях, однако, цель состоит в том, чтобы попытаться сохранить как можно больше раствора , как это возможно в тканях – мишенях. Кроме того, электрические импульсы следует применять как можно быстрее, с тем, чтобы получить сосудосуживающего эффекта, который способствует удержанию раствора.
Две различные способы введения могут быть использованы с ТСК: внутриопухолевый и внутривенный. Эффективность противоопухолевого ЭСТ с внутриопухолевой цисплатин или блеомицин или с внутривенным блеомицин сравнима 21 , тогда как Electrochemotherapy с внутривенного применения цисплатина менее эффективна 22 поэтому цисплатин используется только в внутриопухолевой администрации. Еще одной важной особенностью цисплатин препарата является то , что его использование у кошек противопоказано , как цисплатин было показано, что очень токсичен для кошек 23. Если у пациента есть один или лишь несколько узелков, то рекомендуется использовать внутриопухолевые маршрут. Если число узелков превышает ~ 5 узелки, то рекомендуется внутривенное маршрут. Внутриопухолевой инъекции цисплатина имеет некоторую противоопухолевую эффективность даже без применения электрических импульсов, в то время как блеомицин, из-за своей высокой гидрофильности, не делает. Таким образом, цисплатин является первым препаратом выбора, если внутриопухолевые возможно применение собак. Это важно из-за второго условия, которые должны быть выполнены для эффективного противоопухолевого действия ДЭХ и что является охват всей опухоли с достаточно высоким электрическим полем. Для того, чтобы получить увеличение ячейкиМембрана пермеабилизации, индуцированное электрическое поле внутри ткани должна превышать определенный порог. Распределение электрического поля в ткани зависит от электродов, поэтому важно, какие электроды используются. Пластина или параллельные электроды массива можно безопасно использовать для небольших поверхностных опухолей 24. Если опухоль толще и крупнее, шестиугольные электроды являются более подходящими. Важным является тот факт, что применение электрических импульсов можно повторить, так что площадь вся опухоль покрыта, в том числе пределов безопасности. Поскольку электрические импульсы вызывают сосудистую блокировку, их применение следует начинать от края опухоли, по направлению к его центру.
В настоящее время ограничение метода является наличие электродов, что предотвращает обработку глубинных опухолей. Тем не менее, конфигурация электродов является технологической особенностью, которая быстро развивается и в настоящее время различные наборы электродов используются Fили конкретные администрации длинные иглы одиночные электроды для метастазов колоректального опухолей в печени 25, метастазы в кости 7, саркомы мягких тканей 26, Эндолюминальная электроды для ободочной и прямой кишки, желудка и опухоли пищевода 27 и расширяемые '' зонтик '' электроды типа для опухолей головного мозга 8 ,
ЕСТ может быть эффективным, как только одноразовое лечение а, но в случае отказа или частичного ответа опухоли она может быть повторена несколько раз с улучшенной эффективностью. ЭСТ является локальным аблативе лечение. Его локальная эффективность до 80% локального контроля опухоли , но без заметного влияния на отдаленными метастазами 7, что является еще одним ограничением терапии. Таким образом, для достижения системного реагирования, ЕСТ можно сочетать с другими видами терапии. Недавно мы предложили объединение ECT с другим биомедицинского применения электропорации, т.е. гена электропереноса из иммуномодулирующим MolecОЮЛ интерлейкина-12 (ИЛ-12), которая известна своей противоопухолевой активностью. Комбинация ЭСТ и гена электропереноса с IL-12 уже было показано , является безопасной комбинированной терапии без побочных эффектов и хорошей местной опухоли с высокой полной скоростью 28 ответа, что также предотвратить рецидив отдаленных метастазов.
В заключение, преимущества электрохимиотерапии являются его простота, короткая продолжительность лечения сессий, низкие дозы цитостатиков и незначительными побочными эффектами. Кроме того, она проводится в амбулаторных условиях, поэтому, пациенты не должны оставаться в больнице.
В настоящее время, наличие различных генераторов электрических импульсов на рынке растет, что приводит также к снижению цены генераторов без потери надежности и тем самым делая электрохимиотерапии еще более доступным. Они все должны привести к более широкому использованию этой терапии в ветеринарной медицине.
The authors have nothing to disclose.
The authors acknowledge the financial support received from the state budget by the Slovenian Research Agency (program no. P3-0003, project no. J3-6796). The research was conducted in the scope of the EBAM European Associated Laboratory (LEA). This manuscript is the result of the networking efforts of the COST Action TD1104. We wish to thank Alenka Seliskar, Mojca Juvan (Veterinary Faculty, Clinic for Surgery and Small Animals) and Jakob Konda (Institute of Oncology, Ljubljana, Ljubljana, Slovenia) for all of their valuable help.
Cisplatin Kobi | Fresenius Kobi Oncology, Hampshire, Great Britain | citostatic drug | |
Bleomycin PCH | Pharmachemie B.V., Haarlem, Dutch | citostatic drug | |
AquaUltra Basic | Ultragel, Budapest, Hungary | water based gel | |
Electropulsator ELECTROvetS13 | Leroy Betatech, Toulouse, France | square-wave pulse generator |